Возбудитель туляремии проникает в организм человека через кожные покровы, слизистые оболочки глаз, дыхательных путей, желудочно-кишечный тракт. Заражение возможно через небольшие ссадины, порезы, царапины и даже при отсутствии видимых нарушений целости кожи. Лимфогенным путем возбудитель попадает в различные органы, где образуются воспалительные инфильтраты (гранулемы) и некротические очаги. Гранулема состоит в центре из эпителиоидных клеток, по периферии из лимфоцитов, эозинофилов, полиморфноядерных лейкоцитов и плазматических клеток, подвергающихся в дальнейшем дегенерации, некрозу и распаду.
Соответственно входным воротам на коже появляются быстро нагнаивающиеся папулы, которые вскоре изъязвляются (первичный аффект). Язвы имеют коричневое дно, инфильтрированное лейкоцитами и эпителиоидными клетками. Первичный аффект может отсутствовать. Регионарные к месту входных ворот лимфатические узлы увеличиваются до 5—7 см (первичный бубон), болезненны, в последующем они могут нагнаиваться и вскрываться через кожу. Микроскопически в лимфатических узлах — пролиферация лимфоидных клеток, ретикулоэндотелия, образование гранулем. В нерегионарных лимфатических узлах также возникает воспалительный процесс (вторичные бубоны), но без нагноения. При легочной форме развиваются мелко- и крупноочаговые двусторонние пневмонии.
Кроме бронхиальных, трахеальных и других лимфатических узлов, отмечаются поражения бронхов и легочной паренхимы с гранулемами, явления некробиоза и творожистого перерождения. В альвеолах — серозно-фибринозный экссудат. Возможно абсцедирование в поздние сроки. При абдоминальной форме в желудке и кишечнике образуются мезентериальные бубоны с очаговым некрозом и изъязвлением. При генерализованной (первично септической) форме бубонов нет. Селезенка значительно увеличена, под ее капсулой очаги некроза, пульпа ее вишнево-красного цвета. Гранулемы образуются также в печени, миокарде, почках, головном мозге.