Цитотоксины

Цитотоксины — антитела, возникающие при иммунизации клеточными элементами. При введении в организм одного вида животного клеток того или иного органа, взятых от животного другого вида, происходит выработка антител (см.) непосредственно к клеткам этого органа (органная специфичность). На органной специфичности цитотоксины основано действие цитотоксических сывороток, которые получают путем иммунизации животных и применяют в медицине для разрушения вредных клеток (например, опухолевых).

Учение о цитотоксинах было разработано И. И. Мечниковым и сотрудниками, которые показали также принципиальное различие в действии больших (разрушающий эффект) и малых (стимулирующий эффект) доз цитотоксических сывороток. Малые дозы цитотоксинов применяют для стимуляции функции системы соединительной ткани (антиретикулярная цитотоксическая сыворотка), заживления ран (гранулоцитотоксическая сыворотка), восстановления крови после кровопотерь (миелоцитотоксическая сыворотка) и т. п. При поражении какого-либо органа и освобождении в организме клеточных антигенов (см.) образуются аутоцитотоксины, которые разрушают сохранившиеся клетки органа и играют важную роль в механизме дальнейшего развития патологического процесса (повреждение второй, здоровой почки при заболевании первой, симпатическое воспаление второго глаза, аутоиммунное поражение щитовидной железы и т. д.). Цитотоксины играют роль в механизме отторжения гомо- и, особенно, гетеротрансплантатов различных тканей и органов.



Цитотоксины (от греч. kytos — клетка и toxikon — яд) — антитела, возникающие при иммунизации клеточными элементами. Иногда в качестве синонима цитотоксинов употребляют термин цитолизины, но последний применим не только к цитотоксинам, но и к любым другим веществам, способным растворять клетки. Впервые цитотоксины были получены Ж. Борде в лаборатории И. И. Мечникова (гемолизины, возникшие при иммунизации морских свинок кровью кролика); аналогичным путем И. И. Мечников получил спермоцитотоксин, иммобилизовавший сперматозоиды кролика, а И. И. Мечников и А. М. Безредка показали, что лейкоцитотоксические и эритроцитотоксические сыворотки избирательно действуют соответственно на лейкоциты и эритроциты. В дальнейшем различными исследователями были получены цитотоксины против клеток почки (нефроцитотоксины), печени (гепатоцитотоксины), селезенки, костного мозга, сердца, сосудов, легких, желудка, кишечника, нервной ткани, желез внутренней секреции, кожи, молочной железы, слюнных желез, хрящевой ткани, тканей глаза и др. Получены цитотоксины и против лимфатической ткани, миелоцитов, тромбоцитов, грануляционной ткани и т. д. А. А. Богомольцем была предложена антиретикулярная цитотоксическая сыворотка (АЦС) с целью стимуляции системы соединительной ткани при заболеваниях, в патогенезе которых значительную роль играет ослабление защитной, трофической или пластической функции соединительной ткани (например, при инфекционных заболеваниях, злокачественных опухолях, медленном заживлении ран, язвенных процессах). Для получения АЦС, применяемой в клинике, животных (лошадь, кролик) иммунизируют органами человека, содержащими активные элементы соединительной ткани — селезенкой и костным мозгом.

Чем специфичнее антиген (см.), тем специфичнее и антитела (см.). Однако в каждом органе содержатся не только специфические для него клеточные элементы, но и кровяные клетки, нервные волокна, сосудистые образования и т. д. В сложно построенных органах (например, в почке, поджелудочной железе) имеются клетки, выполняющие разные функции. Поэтому при приготовлении цитотоксических сывороток в организм иммунизируемого животного неизбежно вносятся не только элементы, против которых нужно получить специфически действующий цитотоксин, но и другие тканевые антигены. Поэтому полученные сыворотки не обладают абсолютной специфичностью, так как содержат антитела (цитотоксины) против всех составных частей ткани, взятой в качестве антигена. Однако ввиду преобладания в ней основных элементов данного органа полученные сыворотки содержат цитотоксины против последних в значительно большем титре, чем против иных компонентов ткани, что и позволяет с успехом пользоваться такими сыворотками в эксперименте и в клинике.



Для определения титра цитотоксинов сыворотку исследуют в реакции связывания комплемента или другими серологическими методами (по Бойдену, Оухтерлоню, методами иммунофлюоресценции и др.). Рекомендуется пользоваться лишь такими сыворотками, в которых титр реакции со специфическим антигеном значительно превышает титр с антигенами неспецифическими.

Цитотоксины обладают не только органной, но и видовой специфичностью. Если для иммунизации взята ткань животного не того вида, которому потом будет введен полученный цитотоксин, его действие окажется значительно слабее. Весьма активные цитотоксические сыворотки получаются при иммунизации не нативным антигеном, а после введения животным отдельных клеточных фракций данной ткани, особенно микросомной.

Вопрос о механизме действия цитотоксинов  решается в свете современных представлений о взаимодействии антигена и антитела. При введении животному цитотоксина в сыворотке последнего снижается титр комплемента, фиксируемого комплексом антиген (ткань соответствующего органа) — антитело (цитотоксин). Опытами с введением животным флюоресцирующих цитотоксических сывороток или глобулиновой фракции (содержащей антитела) этих сывороток, меченной изотопом, показана избирательная локализация введенных цитотоксинов в клеточных элементах, послуживших для иммунизации.

Если цитотоксины введены в большой дозе, функция соответствующего органа в большей или меньшей степени нарушается и на какой-то срок активные элементы органа выходят из строя. Часть из них гибнет из-за токсического действия цитотоксинов. Другие остаются жизнеспособными, но функционально парализуются или их функция извращается. Если доза цитотоксинов не настолько велика, чтобы животное погибло, то постепенно происходит морфологическая и функциональная регенерация пострадавшей ткани. Функция органа восстанавливается и даже может через некоторое время превысить исходный уровень.

При введении малых доз цитотоксинов также избирательно захватываются своим антигеном — гомологичной тканью. Из-за образования в клетке комплекса антиген — антитело функция антигена, т. е. соответствующих клеток органа, конечно, нарушается. Но в отличие от процесса, протекающего при фиксации тканью больших доз цитотоксинов, количество тканевых элементов, подвергшихся действию антител, и интенсивность цитотоксического воздействия совершенно иные. Часть элементов, очевидно, наименее стойких, и здесь погибает, но тут же интенсивно разбивается процесс восстановления с ярко выраженной функциональной активизацией органа в соответствии с общебиологическим законом о стимуляции продуктами распада оставшихся жизнеспособными тканевых элементов. Такое объяснение механизма действия цитотоксинов, в частности АЦС, дал в свое время А. А. Богомолец, и в настоящее время оно является общепринятым.

За последние годы большое внимание уделяют проблеме аутоцитотоксинов. При повреждении тканей, вызванном любыми причинами, в организме Освобождаются клеточные антигены, и происходит аутоиммунизация с образованием антител, действующих токсически на одноименные клеточные элементы. Впервые на образование аутоцитотоксинов указали В. К. Линдеман, Н. Н. Нефедьев и П. А. Герцен в опытах с повреждением у животного одной почки. В результате продукции в организме почечных аутоцитотоксинов происходит повреждение ткани второй (здоровой до того) почки. Аналогичные данные получил С. С. Головин при так называемом симпатическом заболевании второго глаза у людей (аутоцитотоксины, возникшие в результате всасывания соответствующего антигена из тканей поврежденного глаза, повреждают ткани здорового глаза). За последнее время опубликован ряд исследований об образовании аутотиреоцитотоксинов при различных, особенно воспалительных и дегенеративных, заболеваниях щитовидной железы. В крови больных с поражением, особенно ревматическим, сердца часто определяются аутокардиоцитотоксины. При гипертонической болезни у многих больных обнаружены цитотоксины по отношению к антигену, выделяемому из тканей аорты и крупных сосудов. Аналогичные явления отмечены у лиц, страдающих болезнями почек, легких, кожи.

Кроме того, при введении в организм различных цитотоксических сывороток (гетероцитотоксинов), вызывающих в большей или меньшей степени повреждение соответствующих клеточных элементов, происходит аутоиммунизация собственными денатурированными тканевыми антигенами с образованием и аутоцитотоксинов.