Первая линия обороны

Страницы: 1 2

Выведенные безволосые мыши, наследственно лишенные тимуса, озадачили исследователей; как эти мыши сопротивляются развитию опухолей? Оказалось, что отсутствие у этих животных Т-лимфоцитов компенсируется повышенным количеством и активностью  других клеток — естественных киллеров (ЕК). Эти клетки появляются у мышей через 2—3 недели после рождения, а еще через такой же срок достигают пика своей активности. У нюдов до 6-неделыюго возраста приживаются и метастазируют опухоли человека, но во взрослом состоянии такой эффект может быть достигнут только после облучения мышей или после введения им антител к ЕК-клеткам.
Сравнительно недавно экспериментаторы вывели новую, так называемую «бежевую» породу мышей, у которых имеется генетический дефект ЕК. У этих мышей отмечается повышенная чувствительность к развитию опухолей, индуцированных вирусами и химическими канцерогенами. Таким образом, на резко отличающихся экспериментальных моделях прослеживается убедительная закономерность: высокая активность ЕК связана с устойчивостью к опухолевому росту, низкая активность — со слабой сопротивляемостью к раку.
ЕК-клетки представляют собой автономную систему лимфоцитов, не зависящую от влияний тимуса. Сегодня установлено, что ЕК — это не однородные клетки, а группа разнообразных исполнителей цитотоксической функции. Основное, что их отличает от других цитотоксических клеток (Т-киллеров, цитотоксических макрофагов, нейтрофилов), это способность убивать опухолевые мишени без предварительной сенсибилизации. ЕК устойчивы к гамма-лучам, их не разоружает даже доза облучения в 1000Р, губительная для других цитотоксических клеток.
Предполагают, что самые ранние клетки — предшественницы ЕК могут пойти по одному из двух путей развития: либо они попадают в тимус и далее развиваются как Т-лимфоциты, либо минуют тимус и дифференцируются в Т-независнмые ЕК-клетки. При этом пока нельзя исключить и возможности взаимопревращения Т- в ЕК-клетки, и наоборот. Введение гормонов тимуса нюдам снижает у них активность ЕК, а удаление тимуса у нормальных мышей повышает число естественных киллеров. У людей ЕК представлены преимущественно большими гранулярными лимфоцитами с круглым или почкообразным ядром, выраженным хроматином и выступающим ядрышком.
В норме основная функция ЕК состоит в уничтожении нормальных клеток, инфицированных вирусами, и опухолевых элементов. Последнее не является самоцелью, так как иммунная система устраняет все клетки с неправильной программой развития. Поэтому наряду с опухолевыми удаляются и некоторые незрелые кроветворные элементы. В общем плане задачей системы клеток со спонтанной цитотоксичностью входит надзор за появлением клеток с измененным порядком молекул на клеточной мембране. Со своей стороны, функцию ЕК-клеток регулируют другие клетки иммунной системы.
Так как ЕК появляются только после рождения, стимулируют их экзогенные воздействия. Особое место среди них принадлежит вирусам. При взаимодействий вирусов с клетками образуется интерферон, который и служит ключевым регулятором активности ЕК. Он не только способствует созреванию ЁК, но и расширяет спектр их действия к разным мишеням. ЕК-клетки также активизируются интерлейкином-2, что доказывает влияние на них Т-хелперов (см. ниже). Наконец, активация ЕК достигается и при взаимном культивировании лимфоцитов разных доноров. Все это лишь подчеркивает общую закономерность: функция ответственных клеток в организме стимулируется разными, взаимодополняющими физиологическими механизмами.
Чем более иммуногенны опухоли, тем чувствительнее их клетки к цитотоксическому повреждению. Это действие ЕК на клетки-мишени включает четыре основные стадии: распознавание киллерами антигенов мишеней, активное размножение ЕК, контакт с поверхностью мишени и собственно лизис, или, как иначе его называют, «летальный удар». Две первые стадии связаны с ионами магния, две вторые — с присутствием ионов натрия.
Цитотоксический эффект ЕК на клетки-мишени может ограничиваться лишь повреждением мембраны. Такое преходящее нарушение наружной мембраны мишеней называется мембранотоксичностью; оно может служить промежуточной стадией летального удара. Мембранотоксичность и цитотоксичность с необратимым изменением цитоплазмы — инструменты, с помощью которых элементы срочного реагирования организма обеспечивают тонкую степень соответствия и адаптации всех кооперирующих клеток тела.
При спонтанных опухолях, в частности у онкологических больных, активность ЕК обычно заметно снижена. Причиной угнетения ЕК служат сами опухолевые клетки, в частности, это достигается продукцией ими фактора, супрессирующего ЕК. В таких случаях причину не следует путать со следствием; ослабление деятельности ЕК при разного рода опухолях, особенно наглядное в случаях лейкоза, не противоречит концепции иммунного надзора, а отражает повреждение сопротивляемости организма в условиях опухолевого роста.