С целью повышения сократительной способности миокарда целесообразно в первую очередь применение сердечных гликозидов. Практически эти препараты необходимо назначать всем больным с нарушением кровообращения и застойными явлениями как в малом, так и в большом круге, включая тех больных, у которых имеются нарушения ритма и проводимости и даже при повышенном сердечном выбросе. При этом эффективность гликозидов различна при разных заболеваниях и даже у отдельных больных с одним и тем же страданием. Сердечные гликозиды более результативны при пороках сердца без признаков ревматической активности, а также при атеросклеротическом поражении сердца. Обычно менее выражен эффект при миокардитах и поражениях миокарда при таких заболеваниях, как тиреотоксикоз, анемия, миокардиопатия при амилоидозе, гемохроматоз, уремия и т. д. Абсолютным противопоказанием к применению гликозидов является состояние, связанное с интоксикацией ими. При этом нередко эти симптомы могут быть неярко выражены, близкими к проявлениям самой сердечной недостаточности, и требуется внимательное наблюдение для их своевременной диагностики. Небольшое замедление атриовентрикулярной проводимости не является противопоказанием к назначению гликозидов. Однако при блокаде с проведением импульсов 2:1 и наличии периодов Венкебаха эти средства нужно использовать с осторожностью. При полной поперечной блокаде эти препараты можно вводить, если есть уверенность в том, что нарастание нарушения проводимости и возникновение блокады не были связаны с приемом гликозидов.
Показания к назначению гликозидов определяются всегда клинически при выявлении признаков недостаточности сердца даже в начальной стадии. Обычно проводят комплексное лечение, которое включает покой, мочегонные средства, диету с ограничением соли. Поэтому полноту «дигитализации» оценить бывает трудно. Величина максимальной дозы, продолжительность ее введения определяются в каждом конкретном случае индивидуально с учетом динамики клинических данных.
Эффективность гликозидов у больных с сердечной недостаточностью в течение многих лет привлекают к ним большое внимание фармакологов. Проведена большая работа по изучению механизма действия этих препаратов на сердце, а также по внедрению в практику новых эффективных веществ этого ряда и выделению в химически чистом виде активнодействующих средств. Сердечные гликозиды обнаружены в большом количестве растений. Чаще всего используются препараты, полученные из наперстянки пурпуровой (дигитоксин), наперстянки шерстистой (дигоксин, лантозид, целанид, или изоланид), горицвета (адонис, строфантин и т. д.). С химической точки зрения активные гликозиды состоят из двух главных частей: генина — структуры, близкой стероидным гормонам (в основе которой лежит циклопентанпергидрофенантрен), и присоединенного к генину пяти- или шестичленного лактонного кольца и молекулы углевода. Фармакологическое действие связано прежде всего с генином. Молекула углевода определяет в значительной степени такие свойства препарата, как способность всасываться, накапливаться в организме и проходить через биологические мембраны. Полный синтез сердечных гликозидов не производился, однако синтетические производные их были получены при соединении различных группировок со стероидным ядром (например/ ацетил-строфантин, который содержит ацетатную группу в третьей позиции).
Положительное инотропное действие с усилением сократимости миокардиальных волокон в результате непосредственного действия на них сердечных гликозидов было убедительно продемонстрировано в опытах на изолированных папиллярных мышцах кошки. При добавлении дигитоксина в раствор, в котором находились эти мышцы, их предварительно истощенная способность сокращаться под влиянием электрических импульсов быстро восстанавливалась. Это непосредственное действие гликозидов на миокард показано также на сердце человека в условиях хирургического вмешательства с применением искусственного кровообращения, когда сократимость сердца оценивалась с помощью электрокимографии или по скорости изменения давления в левом желудочке. Сердечные гликозиды ухудшают проводимость в миокарде и увеличивают время рефрактерного периода атриовентрикулярного узла. Однако индивидуальная чувствительность сердца разных людей в этом отношении сильно колеблется, вплоть до возможности замедления атриовентрикулярной проводимости при лечении терапевтическими дозами препарата. Увеличение рефрактерного периода атриовентрикулярного узла связано как с непосредственным влиянием гликозидов, так и с их ваготропным эффектом. Рефрактерный период миокарда предсердий и желудочков под влиянием сердечных гликозидов уменьшается.
Токсические дозы наперстянки вызывают аритмии и нарушения проводимости, что связано с различными эффектами, включая повышение автоматизма и снижение возбудимости и проводимости по волокнам Пуркинье. Увеличивается склонность желудочков к фибрилляции. В зависимости от преобладания того или иного токсического действия наперстянка в летальной дозе может обусловить фибрилляцию желудочков или остановку сердца.
Точный механизм действия гликозидов на сократительный миокард до настоящего времени не выяснен. С помощью современной техники показано, что сердечные гликозиды обеспечивают параллельное и пропорциональное увеличение силы сокращения мышечных волокон и поглощение ими кислорода. При этом они усиливают процесс окисления глюкозы и свободных жирных кислот в сердце.
Токсические дозы гликозидов уменьшают содержание калия в сердечной мышце. Уменьшение концентрации внутриклеточного калия обусловлено ингибицией притока калия при неизменном его оттоке. Предполагают, что уменьшение содержания внутриклеточного калия есть наиболее существенный результат действия этих препаратов, ответственный в конечном счете за их инотропный эффект. Однако не все исследователи с этим согласны. Весьма вероятной считается связь действия гликозидов с их влиянием на перемещения иона кальция в клетках миокарда, поскольку именно этот ион также оказывает положительное инотропное действие путем участия в сопряжении процессов возбуждения и сокращения. С помощью современной техники пока не удалось надежно установить характер перемещений иона кальция в мио-кардиальных клетках и изменения его содержания в саркоплазматическом ретикулуме и митохондриях под влиянием наперстянки. Изучалось влияние наперстянки на аденозинтрифосфатазу. Некоторые авторы отметили, что гликозиды снижают активность аденозинтрифосфатазы, зависимой от калия и натрия. Так как ионный насос требует энергии аденозинтрифосфата, ингибиция аденозинтрифосфатазы может изменить внутриклеточное содержание ионов. Следует отметить, что этот эффект гликозидов был показан на многих типах клеток, причем обычно гликозиды добавлялись в токсической концентрации. В других исследованиях установлено, что нетоксические концентрации гликозидов приводят к стимуляции аденозинтрифосфатазы. Это позволяет предполагать, что именно указанный фермент является «рецептором» гликозидов, через который они осуществляют свое инотропное действие.
Некоторые метаболические эффекты гликозидов близки к действию катехоламинов. В связи с этим обсуждается предположение о том, что гликозиды повышают сократимость миокарда в результате высвобождения катехоламинов, но оно не было убедительно подтверждено. Не имеется также определенных доказательств, что гликозиды прямо влияют на белки миокарда. Таким образом, механизм инотропного действия гликозидов требует дальнейшего изучения.
Сердечные гликозиды оказывают и экстракардиальное действие. Они обусловливают, в частности, брадикардию, которая связана с их ваготропным эффектом. Этим же частично объясняется склонность к нарушениям атриовентрикулярной проводимости.
Прямое введение сердечных гликозидов в перфузируемую артерию приводит к ее спазму, правда, относительно кратковременному по сравнению с более длительным инотропным эффектом. В эксперименте на собаках отмечалась склонность к спазму коронарных артерий под влиянием гликозидов. Однако клиническое значение этих наблюдений сомнительно. Учащения приступов стенокардии под влиянием гликозидов не наблюдают. У здоровых лиц отмечают веноконстрикцию, а при сердечной недостаточности — парадоксальную дилатацию вен. Под влиянием непосредственного раздражающего действия гликозидов на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, а также на центральную нервную систему часто отмечают анорексию, тошноту, рвоту, диарею. При введении строфантина в почечную артерию собаки выделение натрия и воды увеличивается, что указывает на непосредственное влияние препарата на канальцы. Его связывают с ингибицией аденозинтрифосфатазы, но считается маловероятным аналогичное объяснение диуретического эффекта гликозидов у больных с сердечной недостаточностью, так как у здоровых при введении строфантина мочегонный эффект отсутствует.
Влияние гликозидов на сердце и кровообращение у здоровых лиц и у больных с сердечной недостаточностью несколько отличается. У больных наблюдается увеличение сердечного выброса с улучшением опорожнения сердца и уменьшением давления в предсердиях, венах и легочной артерии. При этом улучшается почечный кровоток, повышается клубочковая фильтрация и, видимо, снижается секреция альдостерона. Все это ведет к усиленному натрийурезу с уменьшением объема циркулирующей крови и вслед за этим размеров сердца. У лиц со здоровым сердцем при введении гликозидов сердечный выброс не изменяется или даже уменьшается. Однако в данном случае этот показатель отражает не только сократимость миокарда, но и ряд других изменений в кровообращении. Показано, что сократимость миокарда при этом возрастает, хотя одновременно возникает резкое снижение давления в левом предсердии вследствие уменьшения венозного притока. Эти эффекты практически нивелируются у больных, у которых решающим фактором является улучшение функции сердца. Влияние гликозидов на размеры сердца как у здоровых, так и у больных лиц также обычно зависит от непосредственного их влияния не только на миокард, но и на вегетативную нервную систему и сосуды. Имея в виду воздействие (в том числе опосредованное) на электрическую активность сердца, следует указать на возможность возникновения практически любых нарушений проводимости и эктопических аритмий под влиянием гликозидов.
Препараты гликозидов отличаются друг от друга по всасываемости, быстроте наступления эффекта и его продолжительности. Всасывание при приеме препарата внутрь колеблется от 10—20% у лантозида до 60—70% у дигоксина и до 100% у дигитоксина. Скорость наступления эффекта варьирует от 5—10 мин при внутривенном введении строфантина до 1 ч при приеме дигитоксина. Метаболизм и экскреция гликозидов изучались с помощью препаратов, меченных радиоактивными изотопами. Период полувыведения дигоксина составляет 1,5 сут, при этом он выделяется неизмененным с мочой, и поэтому поддерживающая доза должна быть снижена при хронической почечной недостаточности (при резком снижении функции почек до Уз средней дозы для больных с нормальной функцией почек).
Показания к назначению, величина поддерживающей дозы и необходимость отмены сердечных гликозидов в связи с интоксикацией определяются, как правило, с учётом комплексной оценки клинических проявлений и предшествующего лечения (прием препаратов, способствующих выведению калия). На ЭКГ в связи с дигитализацией обычно появляются изменения, прежде всего со стороны конечной части желудочкового комплекса ST — T, но они чаще не коррелируют ни с достигаемым оптимальным эффектом, ни с токсическими явлениями, которые позже могут возникнуть в виде нарушений предсердно-желудочковой проводимости.
Лечение гликозидами сердечной недостаточности чаще всего проводится длительно с применением поддерживающих доз. Однако как раз при многих заболеваниях миокарда дигитализация может быть ограничена периодом обострения основного заболевания, которое иногда купируется сочетанным применением ряда средств устраняющих основную причину сердечной недостаточности (как, например, при тиреотоксикозе, ревмокардите ит. д.).