Патология и биохимия образования метастазов

Клифтон [52, 55, 56] описал аналогичные эксперименты с раковыми клетками и плазмином. Если перед введением раковых клеток животным вводили плазмин, это обеспечивало полную защиту от смертельной легочной эмболии и в то же время снижало частоту успешной прививки опухоли. Раковые клетки циркулировали в крови, но не могли прикрепиться к эндотелию и вызвать образование пристеночного тромба. Плазмин, обладающий фибринолитическим действием, «атакует» микротромбы и таким образом лишает раковую клетку основы, необходимой для ее роста и образования метастатической опухоли. Эти факты были подтверждены многими исследователями ([46, 49, 50, 53, 54] и др.); например, Вуд [35] убедительно показал защитное действие фибринолитических средств и антикоагулянтов в подобной ситуации. Приводим перечень важнейших экспериментальных исследований по этому вопросу (таблица 5).

Химейер [62] сообщает о способности плазмина препятствовать приживлению опухолевых трансплантатов.

Таблица 5. Влияние плазмина и гепарина на трансплантацию опухолей

Хотя результаты этих исследований указывают на фибринолитическую активность как основу противоопухолевого эффекта, более вероятным кажется прямое цитолитическое действие плазмина.

В другой работе механизм действия плазмина был выяснен с помощью тестов на жизнеспособность опухолевых клеток in vitro и in vivo [62а]. Жизнеспособность определяли методом Шрека [62а] и Кальтенбаха [62b], который основан на том, что опухолевые клетки после прекращения их метаболизма окрашиваются кислыми красителями, например трипановым синим.

Если опухолевые клетки инкубировали с инактивированным плазмином, доля поврежденных клеток оказывалась примерно такой же, как и в контроле, т. е. после инкубации в изотоническом растворе. Если же использовали свежеприготовленные растворы плазмина, полностью сохранившие свою активность, то спустя 24 ч окрашивалось 100% опухолевых клеток, что говорит о повреждении их плазмином. После инъекции таких «мертвых» клеток крысам все подопытные животные выживали. Сходные результаты были получены и при кратковременной инкубации в среде с высокой концентрацией плазмина: и в этом случае не возникло ни одной опухоли. Таким образом, автор подтвердил мнение, которое уже высказывали другие исследователи, что плазмин оказывает на опухолевые клетки цитотоксическое действие и в связи с этим играет существенную роль как защитный противоопухолевый фактор самого организма.

С этими результатами согласуются данные других авторов о цитотоксической активности антикоагулянтов. Дикумарин оказывает на раковые клетки человека in vitro токсическое действие, пропорциональное его концентрации [71]. Буйан [71а] продемонстрировал прямое цитотоксическое действие варфарина на мышиные лейкемические клетки L 12 10 in vitro.

Торнес [72] исследовал влияние антикоагулянтов на подвижность клеток кроличьей . карциномы V2 in vivo, используя метод прозрачной камеры. Он регистрировал движения раковых и других клеток с помощью киносъемки в течение определенного периода времени.

Кроликам на протяжении 4—5 дней вводили варфарин, а затем имплантировали им клетки карциномы V2 (106). За изменением подвижности клеток следили в течение 24 дней (средняя общая продолжительность съемки составляла 240 ч). У животных, получавших варфарин, подвижность раковых клеток оставалась пониженной даже по прошествии 20 дней после окончания курса введения антикоагулянтов; между тем состояние гранулоцитов, лимфоцитов и макрофагов не изменялось.

Дикумарин и варфарин (а также, вероятно, и другие антикоагулянты) воздействуют непосредственно на клеточный метаболизм, подавляя окислительное фосфорилирование [73]. Вполне возможно, что с подавлением этого важнейшего биоэнергетического процесса и связано уменьшение подвижности клеток под влиянием антикоагулянтов. Установлено, что изолированные митохондрии клеток печени поглощают дикумарин; предполагается провести аналогичные исследования с клетками карциномы [74].