В табачном дыме содержатся, кроме контактных канцерогенов и коканцерогенов, различные органспецифичные канцерогены. Это подкрепляет отмеченные в эпидемиологических исследованиях наблюдения, что курение сигарет — важный фактор в этиологии рака пищевода, поджелудочной железы, почечных лоханок ц мочевого пузыря (IARC, 1986]. В табл. 61 приведены известные органспецифичные канцерогены, содержащиеся в сигаретном дыме. Предполагают, что полоний-210 (0,03—1,0 пКи в одной сигарете) является возможным фактором, способствующим повышению риска развития рака легкого у курящих сигареты [Radford, Hunt, 1964; Harley et al., 1980]. Присутствие в табачном дыме ароматических аминов связывают с повышенным риском развития рака мочевого пузыря у лиц, употребляющих сигареты [Doll, 1972].
Таблица 61. Органспецифичные канцерогены, содержащиеся в сигаретном дыме
| Канцероген | Содержание в одной сигарете, нг |
| N-нитрозодиметиламин | 1 — 180 |
| N-нитрозоэтилметиламин | 1—40 |
| N-нитрозодиэтиламин | 0,1—28 |
| N-нитрозопирролидин | 2—110 |
| N-нитрозопиперидин | 0—9 |
| N-нитрозодиэтаноламин | 0—40 |
| N'-нитрозонорникотин | 120—3700 |
| 4-[Метилнитрозамино]-1-[3-пиридил]-1-бутанон | 120—950 |
| N'-нитрозоанабазин | 40—400 |
| 2-Толундин | 30—160 |
| 2-Нафтиламин | 4,3—27 |
| 4-Аминобифенил | 2,4—4,6 |
| Никель | 20—3000 |
| Полоний-210 | 0,03—1,0 пКи |
Таблица 62. Оценка степени воздействия нитрозаминов на жителе» США, по данным National Research Council (1981)
| Источник воздействия | Нитрозамины 1 | Основной путь воздействия | Суточное поступление в организм одного человека, мкг | |
| Пиво | НДМА | Питье | 0,34 | |
| Косметика | НДЭА | Абсорбция через кожу | 0,41 | |
| Консервированное мясо, копченая свиная грудинка | НПИР | Прием пищи | 0,17 | |
| Шотландское виски | НДМА | Питье | 0,03 | |
| Сигареты | ЛНА 2 | Вдыхание | 0,3 | |
| НДЭА | » | 0,5 | ||
| ННН | » | 6,1 | 16,2* | |
| НМПБ | » | 2,9 | ||
| НАТ+НАБ | 7,3 | |||
1 НДМА — N-нитрозодиметиламин, НДЭА — N-нитрозодиэтиламин, НПИР —N-нитрозопирролидин, ННН — N-нитрозонорникотин, НМПБ — 4-[метилнитрозамино]-1-[3-пиридил]-1-бутанон, HAT — N'-нитрозоанатабин, НАБ — N'-нитрозоанабазин.
2 ЛНА — летучие ннтрозамины (НДМА+N-нитрозометилэтиламин+N-нитрозодиэтиламин + НПИР).
* Табакспецифичные нитрозамины.
N-нитрозамины являются основной группой органспецифичных канцерогенов, содержащихся в табачных изделиях. Они образуются как в процессе обработки табака, так и во время курения посредством N-нитрозации вторичных и третичных аминов. В табачном дыме содержатся летучие, нелетучие и табакспецифичные N-нитрозамины (ТСН) (см. табл. 61). Было установлено, что на жителей США самая высокая степень воздействия нитрозаминов исходит из курения сигарет (табл. 62). В самом деле уровень этих содержаний в табачном дыме превышает по меньшей мере на два порядка установленные пределы их содержания в любом другом потребительском продукте или в окружающем воздухе (за исключением повышенного уровня нитрозаминов в воздухе на весьма незначительном числе рабочих мест).
Изо всех видов нитрозаминов в табачном дыме содержится больше всего ТСНА. Они образуются из никотина и других содержащихся в небольшом количестве алкалоидов табака (рис. 37). Примерно 25—45% всего количества содержащихся в сигаретном дыме ТСНА переходит туда из табака, а остальная их часть образуется посредством пиросинтеза во время курения [Adams et al., 1983; Hoffmann, Hecht, 1985]. Наиболее важным единичным фактором, влияющим на количество выделяемых с сигаретным дымом нитрозаминов при курении, является уровень содержания нитрата в табаке [Adams et al., 1984], поэтому дым от курения высушенного на открытом воздухе табака значительно богаче нитрозаминами (табл. 63) [Hoffmann et al., 1984а]. Употребление сигарет, изготовленных из табачных смесей, в состав которых входят стебли и жилки листа (т. е. части, содержащие наибольшее количество нитрата), может значительно повысить уровень нитрозаминов в сигаретном дыме [Brunnemann et al., 1983].
Рис. 37. Алкалоиды табака и нитрозамины, которые могут образоваться» из них.
За исключением НМПБ-А, все эти химические соединения присутствуют в табаке и табачном дыме.
Таблица 63. Содержание N-нитрозаминов (нг в одной сигарете) в дыме сигарет, изготовленных из разных сортов табака
| N-нитрозамин | Мерилендский табак | Светлый табак | Французский темный табак |
| N-нитрозодиметиламин | 11—180 | 0,5—13,2 | 29—143 |
| N-нитрозометиламин | 9,1—13 | 0,1 | 2,7—12 |
| N-нитрозодиэтиламин | 4—25 | НО*—1,8 | 0,6-6 |
| N-нитрозопирролидин | 52—76 | 6,2 | 25—110 |
| N-нитрозонорникотин | 3700 | 620 | 590 |
| 4-[метилнитрозамино]-1-[3-пири- | |||
| дил]-1-бутанон | 320 | 420 | 220 |
| N'-нитрозоанатабин | 4600 | 410 | 200 |
| N'-нитрозоанабазин | 400 | 40 | НО*—150 |
* НО — не обнаружено.
Образующиеся из никотина N-нигрозамины — N'-нитрозо-норникотин (ННН) и 4-[метилнитрозамино]-1-[3-пиридил]-1-бутанон (НМПБ) —самые сильные из содержащихся в табачном дыме канцерогенов, вызывающие возникновение карциномы у мышей, крыс и сирийских золотых хомячков (табл. 64). Возможно, наиболее важным результатом наблюдений является то, что НМПБ вызывает развитие доброкачественных и злокачественных опухолей у лабораторных животных не только в области верхних дыхательных путей, но и в легких. У хомячков одной аппликации 1 мг НМПБ достаточно для возникновения опухолей в легких. У самцов крыс НМПБ вызывает также развитие опухолей в печени, в носовой полости и большое число плоскоклеточного рака и аденокарциномы в легких; значительно реже это отмечается у самок [Hoffmann et al., 1984b; Hoffmann, Hecht, 1985]. Хотя в настоящее время мы не имеем прямых доказательств, можно предположить, что ННН и НМПБ образуются также эндогенно, когда курящий вдыхает предшествующие их образованию вещества (окислы азота и никотин) в качестве компонентов дыма. Вдыхание дыма от одной сигареты обеспечивает поступление в организм до 600 мкг окислов азота и до 2 мг никотина. Известное катализирующее действие тиоцианата на реакцию N-нитрозирования [Boyland et al., 1971] способствует развитию этих реакций в организме курильщиков, в слюне и в крови которых наблюдаются повышенные уровни тиоцианата [IARC, 1986], обусловленные дезинтоксикацией цианистого водорода, вдыхаемого как составной части дыма (до 500 мкг на одну сигарету) [Brunnemann et al., 1977].
Таблица 64. Канцерогенность табакспецифичных нитрозаминов
| Нитрозамин | Виды и линии животных | Путь введения | Основные органы-мишени | Доза |
| ННН | Мыши А/J | В/б | Легкие | 0,12 ммоль/мышь |
| Крысы F344 | п/к | Полость носа | 0,2—3,4 ммоль/крыса | |
| Пищевод | ||||
| п/о | » | 1,0—3,6 ммоль/крыса | ||
| Полость носа | ||||
| Крысы Sprague — Dawley | п/о | » » | 8,8 ммоль/крыса | |
| Сирийские золотистые хомячки | п/к | Трахея | 0,9—2,1 ммоль/хомячок | |
| Полость носа | ||||
| НМПБ | Мыши A/J | в/б | Легкие | 0,12 ммоль/мышь |
| Крысы F344 | п/к | Полость носа | 0,2—2,8 ммоль/крыса | |
| Легкие, печень | ||||
| Сирийские золотистые хомячки | п/к | Трахея, легкие | 0,9 ммоль/хомячок | |
| Полость носа | 0,005 ммоль/хомячок | |||
| HAT | Крысы F344 | п/к | Нет | 0,2-2,8 ммоль/крыса |
| НАБ | Крысы F344 | п/о | Пищевод | 3—12 ммоль/крыса |
| Сирийские золотистые хомячки | п/к | Нет | 2 ммоль/хомячок | |
| НМПБ— А | Мыши A/J | в/б | Нет | 0,12 ммоль/мышь |
Одним из самых важных является тот факт, что НМПБ активируется в процессе метаболизма путем α-гидроксилирования, превращаясь в метилдиазогидроксид. Известно, что это нестабильное химическое соединение алкилирует гуанин в ДНК до 7-метилгуанина и O6-метилгуанина как in vitro, так и in vivo. Таким образом, мы знаем на сегодняшний день, что никотин не только хорошо известный компонент табака, но и предшественник сильного канцерогена НМПБ. На рис. 38 схематически представлено образование НМПБ из никотина. Метаболическое активирование ведет к а-гидроксилированию НМПБ, обусловливающему образование метилдиазогидроксида. Этот последний метилирует ДНК до образования промутагенного аддукта ДНК — 06-метилгуаиина [Hoffmann, Hecht,. 1985].
Рис. 38. Схема, связывающая никотин — основной алкалоид табака — с образованием промутагенного аддукта ДНК O6-метилгуанина.