Этиологические факторы в развитии гипопластических и апластических анемий

I.       Эндогенные (врожденные) факторы
1.       Эндокринные — гипотиреоз, гипопитуитаризм (болезнь Фанкони).

2.       Остеопетроз (мраморная болезнь Альберс-Шенберга).
II. Экзогенные (приобретенные) факторы
1.       Физические — лучевые поражения (рентгеновы лучи, радий, изотопы, атомная энергия).

2.       Химические:
а)       токсические — бензол (бензены);
б)       цитостатические — хлорэтиламины (эмбихин, допан), трихлорэтиленмеламины (ТЭМ, ТЭФ, ТиоТЭФ), колхицин, тетрахлоруглерод, антагонисты фолиевой кислоты (аметоптерин), антипурины (6-меркаптопурин, хлоропурин), уретан, миелосан (милеран) и прочие химиотерапевтические средства.

3.       Токсико-аллергические:
а)       медикаментозные — пирамидон, атофан, метилтиоурацил, арсенобензены (сальварсан), барбитураты, сульфаниламиды, тибон, ПАСК, соли золота, антиэпилептические средства (гидантоин);
б)       антибиотические — хлормицетин (хлорам-феникол).

Клиническая картина (симптомы и признаки). Болезнь характеризуется прогрессирующей анемией, кровоточивостью и нередко присоединением сепсиса и некротических явлений.

Внешний вид больного весьма характерен: резчайшая бледность кожных покровов, совершенно бескровные слизистые и вместе с тем хорошая общая упитанность. Периодически геморрагические явления обостряются: на лице, туловище и конечностях появляются кровоизлияния различной величины. Положительны симптомы жгута, щипка; на месте укола и инъекций образуются гематомы. Нередки кровоизлияния в сетчатку глаза и видимые слизистые — конъюнктивы, губы, слизистую оболочку полости рта. Кровоточат десны, слизистая оболочка носа, желудочно-кишечного тракта. У женщин в связи с овариальным циклом могут происходить кровоизлияния в яичники (apoplexia ovarii), симулирующие иногда внематочную беременность. Менструальные кровотечения в начале болезни обильные, по типу меноррагий. При подострой форме развивается олигоменорея.

В отличие от пернициозной и гемолитических анемий, при апластической анемии не наблюдается желтушности и спленомегалии; уробилин в моче отсутствует; сыворотка крови бледная, содержание в ней билирубина не повышено.

Картина крови характеризуется панцитопенией (эритро-, лейко-, тромбоцитопенией). Типична резкая анемия нормохромного типа при отсутствии каких бы то ни было регенеративных симптомов: нет полихромазии, ретикулоцитоз низкий, не превышающий 0,2—0,3% . Лишь в начале болезни могут встречаться нормобласты, но впоследствии и они исчезают. Морфологическое изучение крови при апластической анемии не обнаруживает особых качественных нарушений со стороны зрелых эритроцитов; патология процесса заключается в общем уменьшении эритроцитной массы (эритрона) при нормальной или уменьшенной массе всей крови (олигоцитемическая нормо- или гиповолемия) в результате количественного сокращения кроветворной ткани костного мозга.

Эритроцитопении сопутствует резкая нейтропения без особого сдвига нейтрофильного ряда влево или вправо, хотя встречаются отдельные миелоциты и даже промиелоциты. Абсолютное количество эозинофилов также уменьшено. Нейтропения при апластической анемии очень стойка; никакие внешние воздействия — терапевтические мероприятия, инфекционные факторы — не вызывают лейкоцитоза. Даже присоединяющийся сепсис не вызывает ответной реакции костного мозга. За счет гранулоцитопении создается относительное (не абсолютное) преобладание лимфо-моноцитарных элементов, среди которых встречаются лимфоидно-ретикулярные клетки и гистиоциты. Отмечается резко выраженная тромбоцитопения.

Костномозговое кроветворение в зависимости от стадии болезни характеризуется картиной более или менее выраженного угнетения кроветворения в целом — панмиелопарезом — с развитием в конечном итоге опустошения костного мозга — панмиелофтиза.

Патологическая анатомия апластической анемии весьма характерна. Макроскопически отмечается обильное развитие подкожной жировой клетчатки, жировой клетчатки эпикарда, сальника, причем жировая ткань имеет особый, охряный оттенок. Объясняется это резким понижением окислительных процессов в связи с абсолютным уменьшением эритроцитной массы. Внутренние органы сухи, бледны; в паренхиматозных органах обнаруживаются явления жировой дистрофии. На слизистых оболочках, серозных листках и в органах видны геморрагии и некрозы. Селезенка и лимфатические узлы не увеличены. Наиболее патогномоничны изменения костного мозга: в длинных и плоских костях красный костный мозг может совершенно отсутствовать. Костномозговые полости уменьшены и сплошь выполнены жировой тканью. Подобное состояние образно обозначают как «чахотку костного мозга» — панмиелофтиз. Описанная картина тотальной аплазии кроветворного костного мозга характеризует классическую апластическую анемию в конечном этапе развития. В других случаях апластической анемии наряду с жировым костным мозгом в плоских костях, эпифизах и даже диафизах длинных трубчатых костей встречаются сохранившиеся (или викариирующие) участки активного костного мозга; последние, однако, вследствие своей количественной и качественной маломощности не в состоянии компенсировать прогрессирующую анемию.

Гистологическая картина соответствует фазе процесса, в которой больного застигла смерть. В тех случаях, когда в костном мозге сохранились участки активного кроветворения, микроскопическое исследование обнаруживает очаги эритропоэза и лейкопоэза при почти полном отсутствии мегакариоцитов. При далеко зашедшей аплазии в очагах сохранившегося костного мозга отмечается преобладание лимфоидно-ретикулярных и плазматических клеток.

Очаги экстрамедулярного кроветворения отсутствуют.

Диагноз апластической анемии обосновывается данными клиники, прогрессирующим, рефрактерным к терапии течением заболевания и данными лабораторных исследований, в первую очередь исследованием костного мозга.

Дифференциальный диагноз гипопластической и апластической анемии проводится с гиперпластическими процессами, поражающими кроветворение. Системные заболевания — ретикулезы — исключаются путем пункции и трепанобиопсии различных костей. Большие диагностические трудности возникают в тех случаях, когда при несомненно гипопластических состояниях кроветворения в селезеночном и печеночном пунктатах (трепанатах) микроскопически могут быть обнаружены очаги викарного гемопоэза. В этих случаях дифференциальный диагноз проводится на основе совокупности всех данных, с учетом степени метаплазии и ее распространения. В ряде случаев окончательный диагноз ставится на основе динамического наблюдения над больным.

Вообще же, подчеркивая различия и даже противоположности, имеющиеся между гипо- и гиперпластическими состояниями кроветворения, следует вместе с тем помнить о возможности исхода миело-апластического синдрома в миелопролиферативный. Особенно показательны в этом отношении многочисленные случаи исхода гипопластических состояний кроветворения в острый или хронический ретикулез (лейкоз), которые наблюдались в Японии среди лиц, переживших взрывы атомных бомб. В этих случаях костномозговая пункция (см. Стернальная пункция) наряду с трепанобиопсией (см.) имеет решающее дифференциально-диагностическое значение. Присутствие в костномозговом пунктате даже небольшого количества типичных гемоцитобластов мезо- и макрогенерации с нуклеолами, свидетельствующее об активной митотической деятельности клеток, является признаком не апластического, а гиперпластического состояния кроветворения, т. е. лейкоза. Еще более абсолютным, не подлежащим сомнению признаком лейкемического заболевания следует считать появление типичных остролейкозных клеток — гемоцитобластов и прочих «бластов» (миело-, моно-, лимфобластов) в периферической крови.

Прогноз весьма серьезен, в случае панмиелофтиза неблагоприятен. Предсказание зависит от следующих моментов: 1) причины, вызвавшей гипопластическое или апластическое состояние кроветворения; 2) остроты течения болезни; 3) степени (фазы) развития процесса, его обратимости или необратимости; 4) наличия сопутствующих осложнений — гемолиза, геморрагий.

Профилактика гипопластических и апластических анемий заключается в соблюдении соответствующих мер защиты на производствах, связанных с воздействием миелотоксических веществ (ионизирующая радиация, бензол и т. п.). Необходимо строгое соблюдение правил дозировки при назначении больным рентгенотерапии или химиотерапии с соответствующим контролем за состоянием крови, а в случае необходимости и костного мозга. С появлением спровоцированной тем или иным внешним воздействием панцитопении необходимо принять все возможные меры к устранению вредоносного агента.

Лечение. Патогенетическое лечение возможно только в случаях гипопластической анемии с известной этиологией. В качестве заместительной и поддерживающей терапии показаны систематические переливания крови и эритроцитной массы. Учитывая кратковременность пребывания перелитых эритроцитов в организме реципиента (всего 2—3 дня), наиболее целесообразными следует считать дробные (немассивные) переливания эритроцитной массы по 150—250 мл. Для каждого больного апластической анемией опытным путем устанавливаются соответствующие сроки переливания крови (через 7—10—15 дней и т. д.). При гипопластических состояниях сроки удлиняют до 1—2 месяцев, а в случае наступления длительной ремиссии гемотрансфузии отменяют. При кровотечениях наряду с гемотерапией рекомендуются хлористый кальций (10% раствор внутрь) и препараты витамина К (15—20 мг в день). Показаны также трансфузии кровяных пластинок и большие дозы аскорбиновой кислоты (0,5—1 г в день) и витамина Р (0,15—0,3 г в день). В целях профилактики септических осложнений применяют пенициллинотерапию (200 000 — 400 000 ЕД в сутки). Антианемические препараты (камполон, антианемин, витамин В12) при апластической анемии не эффективны. Рекомендуются большие дозы фолиевой кислоты (до 200 мг в день) и витамина В6 (пиридоксин по 50 мг в день, лучше в виде инъекций). Применяют также большие дозы пантотеновой кислоты в виде пантотеновокислого кальция (внутрь по 0,1 г в день). Во всех случаях гипопластических и апластических анемий показано применение стероидных гормонов в виде преднизона (преднизолона) в обычной дозировке (50—60 мг в день).

Сущность действия кортикостероидных гормонов при гипоапластических состояниях кроветворения еще недостаточно изучена. Несомненно доказанным можно считать тормозящее действие гормонов на процессы образования аутогемолизинов, в результате чего удлиняется средний срок пребывания («жизни») эритроцитов в циркулирующей крови, что имеет решающее значение для поддержания жизни больного. Имеет также значение антигеморрагическое, снижающее проницаемость сосудов действие гормонов. По этим соображениям следует считать особенно показанным применение кортикостероидных гормонов при гипопластических анемиях, протекающих с геморрагическим синдромом.

Показаны также препараты кобальта. Кобальт назначают внутрь в виде хлористоводородной соли кобальта по 0,5 мг 4 раза в день. Применяют также в 0,05—1% растворе подкожно по 1—2 мл ежедневно препарат коамид — соединение кобальта с никотиновой кислотой.

Перспективным методом лечения гипопластических и апластических состояний кроветворения является медуллотерапия. Костный мозг аспирируется у донора под внутривенным тиопенталовым наркозом при помощи иглы Кассирского путем нескольких пункций в различных участках грудины. В качестве антикоагулянта используется 6% раствор лимоннокислого натрия (примерно из расчета: 1 мл антикоагулянта на 10 мл костного мозга). Аспирированный костный мозг тут же вводят больному интраоссально — в грудину или подвздошную кость. С целью уменьшения чувства распирания в области грудины перед каждым введением костного мозга вводит 3—5 мл 0,5% раствора новокаина.

Проблема действенной имплантации здоровых костномозговых клеток в костный мозг больных гипопластической и апластической анемией еще не может считаться полностью практически разрешенной. Помимо чисто технических трудностей, связанных со взятием костного мозга, его консервацией и введением реципиенту в достаточном количестве, основная трудность заключается в преодолении иммунобиологической несовместимости, т. е. в том, чтобы имплантированные в костный мозг реципиента костномозговые клетки донора прижились и дали рост новой кроветворной ткани, которая обеспечила бы дальнейшую нормальную продукцию кровяных клеток в организме реципиента. В этом плане наиболее удачным следует признать опыт лечения острых гипопластических процессов, вызванных определенным внешним агентом, например лучистой энергией. При неуклонном прогрессировании анемии, обусловленном в известной степени преобладанием в селезенке эритрорексиса над эритропоэзом (так называемая скоротечноклеточная анемия), могут возникнуть показания к спленэктомин, целесообразность которой при гипопластической (не апластической!) анемие обосновывается и тем, что с удалением селезенки снимается ее тормозящая деятельность костного мозга функция и вместе с тем удаляется основной «плацдарм иммуногенеза». По возможности следует направлять больного на операцию вне периода обострения, после тщательной предоперационной подготовки. Последняя проводится путем переливаний крови и ее фракций (эритро-лейко-тромбоцитной массы и плазмы), назначения гемостатических и сосудоукрепляющих средств (витаминов С, Р, К, хлористого кальция), гипофизарно-надпочечниковых гормонов, комплекса витаминов группы В (В1; В2, В6, В12, фолиевая и пантотеновая кислоты), а также переливаний донорского костного мозга (медуллотерапии).

Операция спленэктомии производится под защитой непрерывных струйно-капельных переливаний крови. Количество перелитой крови (обычно 500—1500 мл) должно с избытком компенсировать операционную кровопотерю. Особенно ответственны мероприятия по предупреждению послеоперационных осложнений. Учитывая повышенную кровоточивость при гипопластических и апластических анемий, больным с целью гемостаза в течение первых суток производят непрерывное капельное переливание крови (плазмы, тромбоцитной массы). Для предупреждения возможности острой надпочечниковой недостаточности (в связи с длительным предшествующим приемом кортикостероидных гормонов) в первые 2—3 дня после операции назначаются инъекции гидрокортизона (по 250—300 мг в сутки) с последующим переходом на прием преднизона (преднизолона).