Сформировавшаяся внутри ЦНС болевая реакция через гипоталамус оказывает также нисходящие влияния на систему «гипофиз — железы внутренней секреции». Это определяет появление в крови при болевой реакции адреналина, АКТГ и других гормонов, обусловливающих периферические механизмы боли и оборонительного состояния и продолжительность того эмоционального разряда, который их сопровождает. Оказалось, что некоторые химические вещества способны сами по себе вызывать боль; к ним относятся гистамин, ацетилхолин, серотонин, а также описанный Льюисом (Т. Lewis) специальный «фактор боли». Однако С. Д. Балаховский и другие авторы высказывают предположение, что болевое ощущение может быть вызвано любым веществом, нарушающим окислительно-восстановительные процессы в тканях. Полагают, что такое же действие оказывает нарушение кровоснабжения тканей; накопление при этом активно действующих химических веществ боль рассматривается как явление второго порядка. В этом случае вторичными факторами, поддерживающими болевую реакцию, могут служить вещества как адренергической, так и холинергической природы.
Всякие отклонения от нормального течения болевой реакции проявляются в форме повышения или понижения субъективного ощущения боли (гипер- и гипоальгезия). Гиперальгезия часто наблюдается при каузальгии и фантомных болях. Понижение болевой чувствительности вплоть до полного ее отсутствия встречается при некоторых психических заболеваниях, например при истерии, а также при нарушениях или врожденном недоразвитии центральных механизмов боли.