В отличие от латентной эта стадия характеризуется яркой симптоматикой, проявляющейся развитием гипертензионного синдрома, отеков и разнообразных осложнений. Частота клинических симптомов и нарушений лабораторных показателей при хроническом нефрите представлена на рис. 26.
Рис. 26. Частота отдельных симптомов при хроническом гломерулонефрите.
1 — протеинурия; 2 — цилиндрурия; 3 — гематурия; 4 — гипертония; 5 — гиперхолестеринемия; в — лейкоцитурия; 7 — отеки; 8 — изогипостенурия; 9 — азотемия.
Гипертензия является одним из наиболее часто наблюдаемых клинических проявлений рассматриваемой стадии. При этом в начальном периоде, как это было отмечено еще Folgard и Fahr, повышение уровня АД не достигает значительных цифр, отличаясь лабильностью и тенденцией к нормализации в покое. В дальнейшем, однако, повышенное АД становится постоянным. Частота гипертонии при хроническом гломерулонефрите достаточно велика, достигая, по нашим данным, 52,4%. Вместе с тем, хронический нефрит является наиболее частой причиной почечной гипертонии (50,9% всех больных почечной гипертонией, по данным Н. А. Ратнер, 1965). Клинически почечная гипертония, как и гипертоническая болезнь, может проявляться различно. В то время как у одних больных превалируют головные боли и головокружения, у других на первый план выступают признаки сердечной недостаточности (одышка, приступы сердечной астмы). Гипертония может быть выявлена случайно. Что касается гипертонических кризов, то они встречаются при гломерулонефрите реже, чем при эссенциальной гипертонии (Н. А. Ратнер, 1965), но у отдельных больных могут быть выражены и даже превалировать в клинической картине. Так, под нашим наблюдением находилась в течение 5 лет (с 17 до 22-летнего возраста) больная хроническим гломерулонефритом, у которой АД за это время поднялось с 140/ 100 до 250/140 мм рт. ст. В течение всех лет она госпитализировалась по поводу кризов, возникавших у нее от 3 до 10—15 раз в год. Во всяком случае на основании чисто клинических признаков отдифференцировать почечную и эссенциальную гипертонию очень трудно, а иногда и невозможно.
АД при хроническом нефрите колеблется в течение суток, но, по данным Т. А. Мартьяновой (1958), эти колебания меньше, чем при гипертонической болезни. Значение сердечно-сосудистых нарушений и связанные с этим осложнения вытекают из исследований Murphy и Schulz (1956), которые показали, что сердечно-сосудистая катастрофа является непосредственной причиной гибели больных хроническим нефритом в 50% случаев. Естественно, что к сердечно-сосудистым осложнениям предрасположены преимущественно больные пожилого возраста. Стойкая гипертония, как правило, свидетельствует о далеко зашедшем процессе в почках. Так, по данным Addis (1949), в 50% гипертензия сочетается или же предшествует нарушению азотовыделительной функции почек. В исследованиях Brod (1964) было отмечено, что при снижении уровня фильтрации ниже 50 мл/мин, как правило, имела место стойкая гипертензия. При значительно выраженном гипертензионном синдроме развитие атеросклеротических изменений в почках может достигнуть такой степени, что по своей выраженности и значимости они опережают гломерулярные изменения. Keith и Odel (1953) приводят случай развития у больного тяжелой гипертензии, протекающей по злокачественному типу спустя 10 лет после перенесенного острого нефрита. При этом морфологическая картина биоптата характеризовалась преимущественно выраженным артериолосклерозом. Значение гипертонического синдрома в клинике заболевания столь велико, что не вызывает сомнений в справедливости выделения гипертонической формы хронического нефрита, составляющей, по нашим данным, 40% всех госпитализированных больных. Касаясь взаимоотношения гипертонической формы нефрита с хроническим нефритом нефротического типа, отметим, что в случае сочетания гипертензии с нефротическим синдромом (смешанная форма хронического нефрита, по Е. М. Тарееву) вначале чаще наблюдается развитие последнего, а уже потом (реже — одновременно) присоединяется гипертензия. Правда, при подостром (злокачественном) течении оба синдрома могут появляться и одновременно. Развитие нефротического синдрома при уже установившейся гипертонической форме хронического нефрита — явление редкое. Подчеркивая значение почечной гипертензии в оценке течения и прогноза заболевания, нельзя в то же время не отметить того, что появление ее далеко не всегда является отражением прогрессирования структурных изменений в почках, свойственных гломерулонефриту. Так, на латентно текущий хронический нефрит может наслаиваться эссенциальная гипертония с доброкачественным течением, без значительного повышения АД, легко уступающая гипотензивной терапии. Точное разграничение эссенциальной гипертонии у больного с хроническим нефритом от гипертонии собственно почечной может быть сделано с определенной долей вероятности лишь в результате длительного клинического наблюдения с учетом динамики функциональных почечных проб и данных биопсии.
В то же время следует признать, что, с точки зрения патогенеза, рассматриваемое выше разграничение гипертензионного синдрома у больного хроническим нефритом в некоторой степени условно, так как данные исследований последних лет заставляют думать, что и в механизме развития у ряда больных эссенциальной гипертонии предшествующее состояние почек играет известную роль. Таким образом, если в общей форме мы оцениваем появление гипертонии при хроническом нефрите как фактор неблагоприятный, то это не дает еще права отождествлять развитие гипертензии с плохим прогнозом, предполагая при этом быстрое наступление терминальной стадии. В то же время и стойко нормальные цифры АД далеко не всегда свидетельствуют о благоприятном течении процесса. В части случаев заболевание на всем протяжении протекает без повышения АД — так называемая ангипертоническая форма хронического нефрита (Е. М. Тареев, 1958; В. А. Гольдберг, 1958; Brod, 1964). Прогрессирование заболевания при нормальных, а нередко пониженных цифрах АД характерно и для так называемого сольтеряющего нефрита («почка, теряющая соль»).
Отеки занимают доминирующее место в клинической картине хронического нефрита примерно в 20—25% всех случаев (Н. Л. Вильк и Н. П. Рабинович, 1941; Bell, 1946; Addis, 1949), в 23,7% — по нашим данным. Сюда включаются и случаи нефротического синдрома с выраженной в большинстве наблюдений задержкой жидкости, массивной протеинурией, гипопротеинемией и увеличением содержания холестерина в крови. Рассматриваемая форма была выделена в литературе под различными названиями «хронический нефрит с липоидной дистрофией», «дегенеративная стадия нефрита» и др. Сейчас наиболее распространен термин «хронический нефрит с нефротическим синдромом». Перед тем, как перейти к рассмотрению особенностей течения этого варианта болезни, представляется целесообразным осветить существующие представления о клинико-патогенетических взаимоотношениях отдельных клинических форм заболевания, а также некоторые вопросы классификации их. До настоящего времени остается много неясных вопросов в отношении этиопатогенеза и особенностей клиники нефрита, протекающего с нефротическим синдромом. Известно, что далеко не во всех случаях хронического нефрита имеются убедительные доказательства в пользу перенесенного ранее острого процесса. Е. М. Тареев (1967) подчеркивает учащение за последние годы случаев хронического нефрита без четких указаний на перенесенный в прошлом острый нефрит. Последнее имеет место в 20—50% (Ellis, 1942; Addis, 1949; Wilson, 1963), по нашим данным, — в 43,3%, Н. А. Ратнер (1965) — в 55,9%. В настоящее время вопрос об обязательности эволюции процесса через острую стадию (Folhard, Fahr, 1914; Earle, Jannings, 1966) или, наоборот, формирование хронического процесса с самого начала не получил еще окончательного разрешения, хотя последнее нам представляется весьма вероятным. В то же время данные многих клиницистов свидетельствуют о том, что развитие нефротического синдрома при хроническом нефрите чаще (но отнюдь не обязательно) относится к случаям с отсутствием указаний на перенесенный в прошлом острый нефрит. Longcope (1938) одним из первых обратил внимание на то, что при развитии нефротического синдрома не отмечалось также четкой связи с какой-либо инфекцией.
Исследованиями многих авторов (Ellis, 1942; Relman, 1963; Wilson, 1963) отмеченное выше наблюдение Longcope о возможном отсутствии связи между хроническим нефритом, протекающим с нефротическим синдромом и стрептококковой инфекцией, было подтверждено. Исходя из приведенных различий, Longcope пришел к выводу о существовании двух различных форм нефрита, которые он условно обозначил «А» и «В». При этом автор подчеркивал неясность взаимоотношений между двумя группами заболевания и воздерживался от окончательного вывода относительно того, идет ли речь о полной этиопатогенетической самостоятельности форм «А» и «В» или же различии в реакциях в рамках единого заболевания. Ellis (1942) на основании многолетнего (до 20 лет) динамического наблюдения над 600 больными диффузным нефритом пришел не только к признанию справедливости концепции Longcope, но и подчеркнул, что приводимые различия двух форм нефрита касаются не только этиопатогенеза, особенностей течения и прогноза, но и гистологических данных. Ellis полагал, что группы нефрита «А» и «В» (по классификации Longcope) — самостоятельные формы, и со своей стороны предложил их обозначить соответственно нефритом типа 1 и 2. Представление Ellis о существовании двух самостоятельных типов нефрита и предложенный им новый принцип классификации вызвали живой интерес со стороны клиницистов. Одними из первых откликнулись Dawson и Piatt (1949), а несколько позже — Roscoe (1950), подтвердившие правильность принципиальных положений Ellis. В то же время Dawson и Piatt пришли к выводу, что абсолютное разграничение рассматриваемых типов нефрита возможно далеко не всегда. Enticknap и Joiner (1953), исходя из анализа 89 случаев нефрита, также подтвердили возможность деления нефрита на 2 типа, но при этом подчеркивают, что клинико-гистологическое разграничение имеет место только в 63 %, что объясняется наличием форм с проявлениями смешанного характера. Высказываясь в связи с этим против принятия классификации Ellis, Enticnep и Joiner полагали, что 1-й и 2-й типы нефрита не являются самостоятельными формами, а отражают лишь различия реакций больного. К аналогичному выводу пришел и Clark (1956) на основании анализа течения нефрита у 265 детей. В более поздних работах можно также найти высказывания в пользу признания двух особых типов (форм) нефрита с осторожной оценкой в то же время вопроса об их нозологической независимости (Relman, 1963; Wilson, 1963). Sarre (1959), признавая ведущее значение различий реакций организма в формировании клинических типов нефрита, приводит в подтверждение данные эксперимента о зависимости преимущественной формы поражения почки от дозы нефротоксина и подчеркивает, что нефрит с нефротическим синдромом является в то же время тяжелой формой нефрита. Возможность получения в эксперименте нефротической формы нефрита при высоком титре антител в нефротоксической сыворотке была продемонстрирована Л. Р. Полянцевой (1962) и в нашей лаборатории Г. М. Рощиной. Интерес представляют исследования Wilson (1963), которые являются продолжением работы Ellis. Среди его больных 100 человек составили больные с хроническим нефритом типа 2 (по Ellis). Многолетнее наблюдение с использованием современных методов функционального исследования почечных функций и пункционной биопсии убедили Wilson в правильности принципиальных положений Ellis о двух различных формах нефрита. Тем не менее, последнее не является основанием для пересмотра существующей классификации нефрита, так как до последнего времени до конца не раскрыты еще особенности патогенеза рассматриваемых типов заболевания. Против выделения и признания независимости двух типов нефрита выступили Rudebeck (1946), Addis (1949), Murphy и Schulz (1956). При этом ряд клиницистов (С. Д. Рейзельман и В. В. Сура, 1963; Addis, 1949; Murphy, Schulz, 1956) рассматривают эти типы нефрита как «стадии» заболевания.
Мы имели возможность отметить, что развитие нефротического синдрома может наблюдаться и при типичном постстрептококковом нефрите, в том числе и начинающемся остро, но в то же время нельзя не считаться с фактом отсутствия связи в большом числе случаев между хроническим нефритом с нефротическим синдромом (тип 2, по Ellis) и стрептококковой инфекцией и постепенным развитием заболевания. Существующий уровень наших представлений об этиопатогенезе различных форм нефрита не дает оснований заменить современную классификацию нефрита делением на 2 типа, как это предлагал Ellis. В то же время подлежит дальнейшему изучению возможность и целесообразность клинико-патогенетического разграничения хронического постстрептококкового нефрита с нефротическим синдромом (вариант течения) от близкой по клиническим проявлениям, но не тождественной по этиопатогенезу формы хронического нефрита (тип 2 нефрита).
Нам представляется не совсем удачным обозначение хронического нефрита с нефротическим синдромом как «нефротическая стадия» заболевания. Обычно под понятием стадия (особенно при хроническом процессе) предполагается прежде всего определенная степень структурных изменений, отражающая эволюцию основного процесса. В то же время именно при хроническом нефрите с нефротическим синдромом далеко не всегда имеется корреляция между выраженностью, а также длительностью нефротического синдрома и степенью структурных изменений со стороны гломерул.
Развитие нефротического синдрома у больного хроническим нефритом может проявиться весьма различно. В одних случаях наблюдается постепенное начало, с появлением небольших отеков, которые в дальнейшем приобретают генерализованный характер. В других, более редких случаях имеет место внезапное, бурное развитие отеков, что нередко создает впечатление о возникновении острого нефрита. Независимо от типа развития отеков последним предшествует протеинурия, продолжительность которой при этом колеблется от месяца до 4—5 лет. Клиника и течение хронического нефрита, сопровождаемого нефротическим синдромом, определяется двумя не обязательно параллельными факторами: 1) интенсивностью нефрита; 2) тяжестью и длительностью нефротического синдрома. Исходя из этого, целесообразно отдельно рассмотреть течение нефротического синдрома у больного хроническим нефритом и особенности течения основного процесса при рассматриваемой форме (типе) почечного поражения. Принимая заранее упрек в отношении известной искусственности подобного разделения, позволим себе все же подчеркнуть, что клинические проявления нефротического синдрома столь многогранны, что именно тяжесть нефротического синдрома нередко и решает судьбу больного, независимо от степени поражения гломерул.
Нарушение общего состояния в значительной степени зависит от выраженности отеков. Значительная задержка жидкости в тканях, независимо от уровня АД, может вести к отеку легких и мозга с появлением амавроза, обусловленного отеком соска зрительного нерва. При тяжелом многомесячном или многолетнем течении нефротического синдрома может развиться общая дистрофия с атрофией мышц, жировой клетчатки и, в конечном итоге — кахексия.
Угроза инфекционных осложнений, особенно у взрослых, в последние годы значительно уменьшилась благодаря систематическому применению антибиотиков, но в то же время не исчезла, чему может способствовать длительно проводимая терапия кортикостероидами (Т. А. Богородская, А. Я. Ярошевский, 1966).
Из редких, но описанных осложнений нефротического синдрома при хроническом нефрите следует отметить возможность развития олигурии, а иногда и полной анурии, с некрозом канальцев (Chamberlain и соавт., 1966). Известно, что тромбоз почечных вен является одной из причин развития олигоанурии при нефротическом синдроме, но в то же время нарушение проходимости венозных стволов не является ведущим по частоте фактором. В наблюдениях Chamberlain и соавторов не отмечено также зависимости между развитием олигоанурии и интенсивностью гломерулярных поражений. В настоящее время в механизме развития острой олигурии (анурии), свойственной обычно начальному периоду нефротического синдрома, основная роль отводится внезапному нарастанию имеющейся гиповолемии, что само по себе, и особенно в сочетании с нарушением внутрипочечного кровообращения (шунтирование), приводит к резкому падению уровня фильтрации. В пользу сказанного свидетельствует появление олигоанурии вслед за значительной потерей жидкости в результате применения салуретиков в больших дозах, а также при массивной протеинурии. Б. Б. Бондаренко (1966) в нашей клинике показал резкое увеличение секреции альдостерона вслед за применением салуретиков как реакцию на наблюдающуюся гиповолемию. Представлению о ведущем значении снижения объема плазмы в патогенезе рассматриваемого осложнения при нефротическом синдроме соответствует некоторый успех терапии, включающей внутривенное введение онкотически активных веществ (альбумин, декстран), наряду с использованием гемодиализа при развитии азотемии. Развитие нефротического синдрома у больного хроническим нефритом клинически является серьезным признаком; так, по данным Addis, 87% больных умирают от уремии не позже 6 лет после появления отеков. Близкие данные приводит Ellis: из 38 умерших больных с нефритом типа 2 у 37 человек продолжительность заболевания не превышала 10 лет.
Продолжительность нефротического синдрома в среднем составляет 2 года (Relman, 1963), но может колебаться от 3—4 месяцев до 4—6 лет (Keith и Odel, 1953; Murphy и Schulz, 1956) и более.
Нередко нефротический синдром принимает рецидивирующий характер, и в таких случаях эпизоды отека могут повторяться до 2—3 раз, но, как правило, не чаще. Ремиссия наступает спонтанно или же после перенесенного интеркуррентного инфекционного заболевания. Рецидив отеков может возникнуть спустя недели, месяцы и годы. Наряду с представлением об относительно быстром развитии почечной недостаточности, приводятся наблюдения, когда течение болезни отличалось доброкачественностью, а общая продолжительность заболевания составляла 20 и более лет (Ellis, 1942; Wilson, 1963). Известны случаи, когда наступало спонтанное исчезновение нефротического синдрома с последующей многолетней ремиссией.
Исходя из клинического анализа хронического нефрита с нефротическим синдромом у 245 больных, Вильсон выделяет 3 варианта течения: 1) выздоровление; 2) постоянное прогрессирование, длительность жизни при этом не превышает 5 лет; 3) медленное прогрессирование, когда продолжительность заболевания растягивается до 10—20 лет. По данным Wilson, выздоровление наблюдается в 6% случаев (у 14 из 245 больных). Продолжительность заболевания от начала до выздоровления составляла нередко 3—5 лет. Во всех случаях, закончившихся выздоровлением, в осадке мочи отсутствовали эритроциты и зернистые цилиндры, что свидетельствовало, как это было показано еще Addis, о низкой активности гломерулита. С картиной осадка мочи хорошо коррелировали и данные пункционной биопсии: у 10 человек со стороны гломерул были выявлены лишь минимальные изменения. АД сохранялось обычно на нормальных цифрах, и лишь у 3 человек имело место преходящее повышение давления в период появления отеков. При быстром прогрессировании процесса, наряду с выраженными и стойкими отеками, рано выявляется и значительное, стойкое повышение АД с развитием ангиоретинопатии, недостаточностью кровообращения и значительным нарушением общего состояния.
В противоположность рассмотренному выше варианту течения с исходом в выздоровление при прогрессирующем течении в осадке мочи, как правило, содержатся эритроциты и зернистые цилиндры, а гистологически определяется пролиферативный гломерулит с тяжелым изменением базальной мембраны.
При медленном прогрессировании заболевания, и в этом смысле благоприятном течении его, исходом заболевания является почечная недостаточность, если больной доживает до этой стадии. Обычно к этому времени развивается уже стойкое повышение артериального давления. В то же время необходимо подчеркнуть, что выраженность и продолжительность нефротического синдрома не являются ведущими факторами в отношении дальнейшего течения заболевания. Последнее определяется активностью гломерулита к моменту развития нефротического синдрома и темпом прогрессирования повреждения гломерул в дальнейшем. Так, при минимальных изменениях гломерул без склонности к быстрому прогрессированию не исключается полное выздоровление.
При волнообразном течении нефротического синдрома, в период ремиссии, сохраняется лишь скудная альбуминурия с незначительной микрогематурией, что напоминает клинику латентной стадии хронического постстрептококкового нефрита. При текущем процессе, но слабо прогрессирующем поражении органа, заболевание длится достаточно долго, и, наконец, значительная степень повреждения гломерул сопровождается развитием недостаточности почек, в то время как нефротический синдром к этому времени обычно уже исчезает. При развитии нефротического синдрома упорная микрогематурия, как и стойкое повышение АД, — неблагоприятный признак. В то же время прогностическое значение повышения АД в начале развития нефротического синдрома можно оценить только в динамике.