Почти у всех больных хронической почечной недостаточностью имеется анемия. Если при хроническом нефрите с достаточной функцией почек она умеренно выражена и встречается только у части больных, то в стадии почечной недостаточности становится закономерным явлением. По литературным данным, при хроническом нефрите в период недостаточности почечных функций анемия имеет место в 90% случаев (Misske, Otto, 1936) и развивается через 4—6 недель от момента появления азотемии (Brown, Roth, 1922; Andereggen, 1946). Danieli и Montroni (1966) при обследовании 166 больных с хронической почечной недостаточностью, развившейся вследствие различных заболеваний, выявили анемию разной степени выраженности (с колебанием содержания гемоглобина от 2,94 до 12,5 г%) в 98,7% случаев. Наши данные о частоте анемии при хронической почечной недостаточности представлены в таблице 32. Больные подразделены на группы в зависимости от характера заболевания почек в период относительно умеренного нарушения их азотовыделительной функции и объединены в одну группу при уремии. Содержание гемоглобина составляло в среднем 7,2 ±0,42 г%, эритроцитов — 2,4 ± 0,12 млн. Представляет интерес случай уремии без анемии (эритроциты — 5 000 000, Hb — 14,5 г%), свидетельствующий, что задержка азотистых шлаков не всегда сопровождается малокровием. Подобные случаи описаны Townsend и др. (1937) и Kurtides и др. (1964). Большинство авторов отмечают параллелизм между выраженностью азотемии и снижением гемоглобина (И. Флоринский, 1895; Brown, Roth, 1922; Е. М. Тареев, 1929; Townsend и др., 1937; Е. В. Альбова, С. А. Кулакова, 1938; Callen, Limarzi, 1950; С. Д. Рейзельман, 1956; Ф. С. Дрампян, 1961; Butzler, 1964; Danieli и др., 1964). При сопоставлении содержания гемоглобина и креатинина в крови больных с хронической почечной недостаточностью и анемией мы также установили наличие заметной обратной связи между этими показателями (коэффициент корреляции — 0,6).
Таблица 32. Частота анемии при хронической почечной недостаточности
| Заболевание почек | Общее число больных | Число больных | Частота анемии (%) | |
| без анемии | с анемией | |||
| Хронический диффузный гломерулонефрит . | 39 | 5 | 34 | 87 |
| Хронический нефрит в сочетании с пиелонефритом | 13 | — | 13 | 100 |
| Хронический пиелонефрит | 18 | 3 | 15 | 87 |
| Уремия . | 55 | 1 | 54 | 98,1 |
| Всего | 125 | 9 | 116 | 92,8 |
Обращают на себя внимание значительные колебания концентрации гемоглобина как при нормальном содержании креатинина, так и при выраженном его повышении. В связи с этим мы не можем согласиться с представлением, что азотемия является определяющим фактором развития анемии при заболеваниях почек. Установлено, что при тяжелой азотемии анемия уже не нарастает параллельно увеличению остаточного азота (Kasanen, Kolliomaki, 1957). Имеются указания на наличие корреляции между содержанием мочевины, креатинина и гемоглобина (Roskol, 1952; Кауе, 1958; Dunn и др., 1958; Kurojanagi, 1961), а также между количеством эритроцитов, фильтрацией и почечным кровотоком (Kurojanagi, 1961). По данным Kasanen и Kolliomaki (1957), выраженная анемия возникает только тогда, когда клиренс креатинина падает ниже 10 мл/мин, экскреция PSP ниже 20% за 2 ч и остаточный азот превышает 70 мг%. Достоверная зависимость между клиренсом по инулину и РАН и концентрацией гемоглобина в периферической крови получена и другими авторами (Mertz, Koschinick, 1965), которые подчеркивают, что при одинаковой степени уменьшения клиренсов разницы в степени анемии не было. Зависимости между нарушением функциональных проб почек и выраженностью анемии у наших больных мы не выявили, но там, где она имеется, это свидетельствует, как нам кажется, только о тяжести заболевания в период почечной недостаточности, но отнюдь не расшифровывает причины анемизации у этих больных. Изменения в костном мозгу и, в частности, процент эритробластов не коррелируют с уровнем задержки азотистых шлаков (Kurojanagi, 1961; Bock и др., 1962), а гипоплазия эритроидной ткани нередко не выявляется до тех пор, пока уровень остаточного азота не превысит 150 мг% (Callen, Limarzi, 1950). Вместе с тем, наличие преходящего улучшения эритропоэза после гемо- и перитонеального диализа при хронической почечной недостаточности является прямым доказательством, что токсическое влияние продуктов обмена на костный мозг может быть очень значительным (Dittrich, Sartorius, 1960; Kurtides и др., 1964; Berry и др., 1964; Neuwirtova и др., 1966, Eschbach и др., 1968). При успешных повторных диализах улучшается кроветворение в костном мозгу, о чем свидетельствуют морфологические изменения пунктата, повышение утилизации Fe 59 эритроцитами, а также увеличение процента ретикулоцитов в периферической крови. Изменений эритропоэтической активности плазмы после перитонеального диализа в период улучшения состояния больных и некоторой активации эритропоэза не наступает (Mann и др., 1965). Поскольку продукция эритропоэтина в основном связана с почками, вряд ли можно было бы ожидать нарастания эритропоэтической активности при уменьшении интоксикации у больных с хроническими заболеваниями почек. При удачной трансплантации почек концентрация гемоглобина у больных возвращается к норме через 3 месяца, что является доказательством необходимости нормального функционирования почек для эритропоэза (McMain и др., 1965). Анемия при хронической почечной недостаточности обычно нормохромная, но может быть и гипо- и крайне редко гиперхромной (Callen, Limarzi, 1950; К. И. Канделаки, 1964; Амбурже с соавт., 1965; Ф. С. Дрампян, 1965). У наблюдавшихся нами больных снижение цветового показателя до 0,6—0,7 имело место только в единичных случаях при уремии, иногда наблюдалось повышение до 1,2. В подавляющем большинстве случаев анемия была нормохромной.
Количество лейкоцитов при почечной недостаточности изменяется не у всех больных хроническим нефритом, но почти в половине случаев имеют место лейкоцитоз (со сдвигом влево или без него) и лимфопения (Г. И. Алексеев, 1950; Д. П. Смирнов, 1956; К. И. Канделаки, 1964). В терминальной стадии хронического нефрита могут появляться лейкемоидные реакции, которые протекают с лейкоцитозом или без него (Г. И. Алексеев, 1950; Ф. С. Дрампян, 1961). Количество тромбоцитов может сохраняться в пределах нормы или развивается тромбоцитопения, наиболее выраженная при уремии (Д. П. Смирнов, 1956; Kuheback, 1957; Gross и др., 1958; К. И. Канделаки, 1964; А. В. Мазурин с соавт., 1966).
Изменения в костном мозгу у больных хроническим нефритом при развитии почечной недостаточности и анемии наиболее выражены со стороны эритропоэза. Однако эритробласто-пения, как это можно было бы ожидать, отнюдь не характерная для нефрита с почечной недостаточностью, и аплазия костного мозга развиваются редко даже в терминальной стадии заболевания (Leitner, 1945; Г. И. Алексеев, 1950; Callen, Limarzi, 1950; Д. П. Смирнов, 1956). Наиболее часто имеет место гипоплазия эритроидной ткани с замедлением созревания эритробластов и уменьшением числа митозов (Leitner, 1945; Andereggen, 1946; Г. И. Алексеев, 1950; Д. П. Смирнов, 1956; К. И. Канделаки, 1964). При культивировании костного мозга больных с уремией созревание эритробластов оказывается значительно замедленным в присутствии собственной плазмы и приближается к норме при помещении в плазму здоровых лиц (Sacchetti, 1953; Berman, Powsner, 1959). Однако описаны случаи сочетания анемии в терминальной стадии хронического нефрита с нормальным эритропоэзом в костном мозгу (Callen, Limarzi, 1950; Gallacher и др., 1959; Ю. П. Уринсон, М. М. Тушинская, 1961; Korst и др., 1962; Kurtides и др., 1964) или гиперплазией эритроцитарного ростка (Gallacher и др., 1959; Kurojanagi, 1961). Помимо хронического нефрита, гиперплазия эритроцитарного ростка костного мозга с замедлением процессов созревания может наблюдаться и при уремии, связанной с нефросклерозом (Г. И. Алексеев, 1950; Daniely и др., 1964). Крайне редко при уремической стадии хронического нефрита могут иметь место мегалобластические реакции (Д. П. Смирнов, 1956; Gallacher и др., 1959; Ф.С. Дрампян, 1961).
При наличии лейкоцитоза в периферической крови в костном мозгу больных имеет место ускорение созревания гранулоцитов, особенно в терминальной стадии хронического нефрита (Д. П. Смирнов, 1956; Ф. С. Дрампян, 1961). При этом на фоне гиперплазии гранулоцитарных клеток может иметь место заметное уменьшение эритробластических элементов, что позволило Buchmann и Stodtmeister еще в 1943 г. высказать предположение, что редукция эритропоэза обусловлена какими-то факторами, влияющими непосредственно на корневые клетки. Количество мегакариоцитов преимущественно уменьшено, хотя может сохраняться нормальным. Изменения мегакариоцитарного ростка в стадии почечной недостаточности обычно соответствуют числу тромбоцитов в периферической крови (Д. П. Смирнов, 1956; К. И. Канделаки, 1964).
Разнообразие изменений в костном мозгу больных при хронической почечной недостаточности и постоянное наличие анемии в периферической крови позволяют считать, что изменения процессов кроветворения обусловлены прежде всего нарушением деятельности механизмов, регулирующих эритропоэз. О недостаточности эритропоэза при почечных анемиях свидетельствуют и исследования с изотопами, показавшие значительное снижение утилизации Fe69 эритроцитами у многих больных (Joske и др., 1956; Des Forges, Dawson, 1958; Loge и др., 1958; Кауе, 1958; Ragen и др., 1960; Kurojanagi, 1961; Kurtides и др., 1964; Mann и др., 1965). При этом снижение утилизации Fe 59 эритроцитами может сочетаться с нормальным по морфологическим исследованиям эритропоэзом в костном мозгу, что при наличии у больных анемии свидетельствует о функциональной его недостаточности. Таким образом, как морфологические, так и функциональные исследования с применением радиоактивных веществ свидетельствуют о значительных нарушениях эритропоэза при почечной недостаточности.
Образование эритропоэтина при анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью, оказывается сниженным, поскольку в отличие от других видов малокровия обнаружить его в плазме и моче этих больных, как правило,1 не удается (Korst и др., 1958; Boulet и др., 1961; Л. И. Идельсон, 1961; Lange, Gallacher, 1962; Naets, Heuse, 1962; Brown, 1965). Однако сыворотка отдельных больных может обладать эритропоэтической активностью. Так, эритропоэтин был обнаружен при почечной недостаточности у 1 из 16 (Gallacher и соавт., 1956), у 4 из 12 (Boulet и др., 1961), у 6 из 25 (Lange, Gallacher, 1962) и у 2 из 14 больных (Brown, 1965). По данным К. И. Канделаки (1964), изучавшей содержание гемопоэтинов с помощью метода лейкоцитарной пленки, у 36 больных с хронической почечной недостаточностью гемопоэтические свойства сыворотки больных оказались достоверно сниженными, хотя в отдельных случаях и не отличались от гемопоэтических свойств сыворотки здоровых лиц. По нашим данным, изменения эритропоэтических свойств сыворотки при почечной недостаточности, в общем, не отличаются от изменений, имеющих место в период достаточной функции почек. В таблице 33 представлены фактические данные о частоте различных эритропоэтических свойств сыворотки при хронической почечной недостаточности.
Таблица 33. Влияние сыворотки больных с хронической почечной недостаточностью на эритропоэз в культуре костного мозга кролика
| Заболевание | Количество эритроцитов в 1 мм3 в млн. | Влияние сыворотки | Всего больных | ||
| отсутствие влияния | стимулирующее | тормозящее | |||
| Хронический диффузный гломерулонефрит | 5,2-4, | 1 | 1 | 3 | 5 |
| 3,8-3,6 | 2 | 3 | — | 5 | |
| 3,3—2,6 | 3 | 3 | 8 | 14 | |
| 2,4-1,5 | 5 | 5 | 9 | 19 | |
| Хронический пиелонефрит . | |||||
| 5,0—4,0 | 5 | — | 2 | 7 | |
| 3,5—3,1 | 1 | 4 | 3 | 8 | |
| 2,2-1,6 | 2 | 1 | 1 | 4 | |
| Прочие заболевания с поражением почек (амилоидоз, диссеминированная красная волчанка и др.) | |||||
| 3,7-4,2 | — | 2 | 1 | 3 | |
| 2,7—3,2 | 1 | 2 | 1 | 4 | |
| 2,0— | 1 | — | 3 | 4 | |
| Всего | 21 (29%) | 21 (29%) | 31 (42%) | 73 (100%) | |
Как видно из таблицы 33, наиболее часто (42%) встречаются тормозящие свойства сыворотки. При сопоставлении выраженности тормозящего влияния сыворотки на митотическую активность эритробластов у больных с уремией и у больных с анемией при достаточной функции почек достоверных различий нет. Не оказалось зависимости эритроцитарного состава крови при почечной недостаточности от эритропоэтических свойств сыворотки и степени нарушения функциональных проб почек. Из 19 больных уремией сыворотка 4 стимулировала эритропоэз в культуре костного мозга и оказывала тормозящее влияние у остальных.
Все вышеизложенное позволяет нам считать, что изменения эритропоэтических свойств сыворотки при заболеваниях почек связаны с нарушением не экскреторных, а скорее всего внеэкскреторных функций почек, обеспечивающих равновесие стимулирующих и тормозящих эритропоэз факторов.
Изменения в системе крови при хронической почечной недостаточности могут происходить и за счет нарушения процессов кроверазрушения, преимущественно при уремии. Наличие гемосидероза в печени и селезенке больных, умерших от хронического нефрита, позволило Volhard и др. еще в 1914 г. высказать предположение, что анемия при этом заболевании может быть связана с повышенным распадом крови. Избыточное отложение железа в паренхиматозных органах при интерстициальном нефрите с выраженной анемией не позволяет исключить внутрисосудистый гемолиз как одну из причин анемии (Неusler, 1957). При уремии, связанной с нефросклерозом, описан гиперсидероз костного мозга (Danieli и др., 1964). Однако гемолиз при хронической почечной недостаточности не проявляется ни повышением непрямого билирубина, ни увеличением стеркобилина в кале, ни нарушением резистентности эритроцитов (Е. М. Тареев, 1929; Loge и др., 1958; Кауе, 1957). Содержание железа в сыворотке крови различно; оно может быть несколько снижено (В, Н. Швыйковская, 1952; Loge и др., 1958; Кауе, 1958; Rogen и др., 1960; Ф. С. Дрампян, 1961, 1965; Kurojanagi, 1961; К. И. Канделаки, 1963; Kurtides и др., 1964), составляя в среднем 67,6 ± 4,5% (Des Forges, Dawson, 1958), или сохраняется в пределах нормы (Yoske и др., 1956; Loge и др., 1958; Brown, 1965). Может иметь место и умеренное повышение содержания железа в сыворотке крови при уремии (Danieli и др., 1964; Brown, 1965). Содержание железа в сыворотке по мере нарастания почечной недостаточности достоверно увеличивается; так, по данным М. М. Щербы, средние цифры при хроническом нефрите без нарушения азотовыделительной функции почек составляли 73 у %, а при азотемии — 105у%. В этой группе имеется умеренная (г = — 0,4) обратная зависимость концентрации гемоглобина от степени сидеремии. Повышение уровня железа в крови при нарастании уремии отражает, очевидно, прогрессирующее торможение утилизации его костным мозгом.
Как правило, при исследовании периферической крови больных ретикулоцитоз не выявляется (Г. И. Алексеев, 1950; Д. П. Смирнов, 1956; Gallacher и др., 1959; Danieli и др., 1964; Е. Н. Мешинэ, 1965), но он может появляться периодически или сохраняться на длительный срок у отдельных больных, достигая таких высоких цифр, как 11,5—25% (Loge и др., 1958; Gallacher и др., 1959; Kurtides и др., 1964). Убедительные данные о наличии повышенного гемолиза у части больных с уремией получены при изучении продолжительности жизни эритроцитов как с помощью метода дифференциальной агглютинации Эшби, так и с помощью меченных Cr 51 эритроцитов. Оказалось, что продолжительность жизни эритроцитов в кровяном русле больного уремией может сокращаться со 120 ± 10 дней в норме до 36—76 дней (Chaplin, Mollison, 1953; Yoske и др., 1956; Des Forges, Dawson, 1958; Loge и др., 1958). Однако продолжительность жизни эритроцитов больного в кровяном русле донора оказывалась нормальной, что свидетельствует об отсутствии дефекта в самих эритроцитах. При переливании эритроцитов от донора больному уремией продолжительность их жизни также значительно сокращается. Укорочение срока жизни эритроцитов выявляется почти у половины больных с почечной недостаточностью (Friderici, Fischer, 1962; Е. Н. Мешинэ, 1965). По данным Giovanetti и др. (1965), при уремии наблюдалось достоверное повышение аутогемолиза через 24—48 ч инкубации крови в термостате при температуре 37°. При этом выраженность аутогемолиза коррелировала со степенью анемии, но не с азотемией. Однако когда кровь предварительно диализировалась или эритроциты больного инкубировались с сывороткой здорового человека, аутогемолиз и потеря калия эритроцитами достоверно уменьшались.
Аутоиммунный механизм гемолиза при хронических нефритах вряд ли имеет место, так как реакция Кумбса оказывается отрицательной (Joske и др., 1956; Loge и др., 1958). Нам представляется наиболее вероятным, что гемолиз при уремии обусловлен не только наличием «гемолизирующего» фактора в плазме больных, но и связан с нарушением метаболизма эритроцитов. Некоторым подтверждением этого предположения может служить наличие функциональных изменений тромбоцитов и укорочение срока их жизни при уремии (Costaldi и др., 1966).
Помимо процессов кроветворения и кроверазрушения, при хронической почечной недостаточности могут иметь место и перераспределительные реакции. Так, у больных с нефротическим синдромом анемизация частично может быть связана с гидремией крови и выраженность анемии несколько уменьшается при улучшении состояния больных и схождении отеков.
Изменения, наблюдающиеся в системе крови при хронической почечной недостаточности, не оставляют сомнения в том, что нет единого патогенеза почечных анемий.