Патогенетическим средством при лечении диффузных гломерулонефритов являются стероидные гормоны, однако их применение, особенно в больших дозах, может вызывать нарушение процессов свертывания крови, с чем и связывают возникновение как тромбозов (Perlick, 1959), так и тяжелых геморрагий (М. Г. Астапенко, 1959; А. И. Нестеров, 1961; И. Г. Даниляк и А. В. Сучков, 1960; Stefanini, Rosenthal, 1950; Nashelsky, Smyth, 1958; А. Я. Ярошевский, Е. К. Жаворонкова, 1968).
Литературные данные по применению глюкокортикоидов в терапевтической практике и влиянию их на процессы свертывания крови хотя и многочисленны, но весьма противоречивы. В таблице 38 мы приводим далеко не полный перечень опубликованных работ, обратив особое внимание на характер влияния различных гормональных препаратов на показатели свертываемости крови. Как видно из таблицы 38, систематизировать по какому-либо признаку эти данные не представляется возможным по той причине, что применялись разные препараты, в разных дозировках; неодинаковыми были курсы лечения, сроки взятия крови от момента назначения гормонов; использовались разные биохимические методики. Кроме того, нельзя не учитывать исходный фон перед дачей гормонов, т. е. характер основного заболевания и его влияния на состояние свертывающей системы. Все это привело, по сути дела, к невозможности сопоставления полученных данных. Вместе с тем, следует отметить, что в отношении нарастания уровня фибриногена (А. А. Маркосян, 1960; Бачу и соавт., 1964; Niderland и соавт., 1959; Baciu и соавт., 1962; Pilgeram, 1964) и количества тромбоцитов (Krug, 1959; Kostowski, Glowacka, 1961) в ходе лечения кортикостероидами данные довольно однородны. В то же время весьма различны мнения о влиянии кортикостероидов на общую свертываемость крови, гепариновую и фибринолитическую активность.
Существуют три основные точки зрения: первая из них сводится к признанию повышения свертываемости, снижения чувствительности к гепарину и угнетения процессов фибринолиза. Противоположно ей мнение об удлинении времени свертывания крови, повышении чувствительности к гепарину и стимуляции фибринолиза. Наконец, имеются данные о двуфазном действии АКТГ и кортизона на процессы свертывания крови (Chevallier и соавт., 1951; Bounameaux, 1957). Все сказанное заставило нас (Е. К. Жаворонкова и А. Я. Ярошевский, 1966) провести наблюдения по влиянию стероидов на свертываемость с учетом разных периодов лечения у 89 больных диффузным гломерулонефритом. Такой динамический контроль за свертываемостью крови был необходим потому, что курс лечения преднизолоном проводился длительно (35—36 дней) и довольно массивными дозами (60 мг преднизолона pro die в течение трех недель) с постепенной его отменой (в течение 15 дней). Распределение больных по заболеваниям, возрасту и полу представлено в таблице 39. Итоговые материалы, подвергшиеся статистической обработке, представлены в таблице 40. Как видно из таблицы, такая глобальная величина, как время рекальцификации, на высоте стероидной терапии во всех группах больных заметно укорачивалась, т. е. свертываемость крови повышалась, и после окончания курса лечения достоверно снижалась только у больных с острым нефритом. Протромбиновая активность менялась незначительно, несколько повышаясь в двух группах больных на максимальной дозе преднизолона. На высоте лечения (рис. 47) наблюдалось достоверное увеличение антикоагулянтной активности: увеличивалось тромбиновое время и повышался уровень эндогенного гепарина. После отмены гормона происходило снижение этих показателей. В период лечения большими дозами преднизолона резко падало содержание фибриногена (рис. 48), после отмены гормона уровень фибриногена резко возрос, в ряде случаев превышая исходный. Фибринолитическая активность цельной крови, наоборот, повышалась при максимальной дозе препарата довольно значительно и снижалась при его отмене. Что касается лизиса эуглобулинового сгустка, то его ускорение наблюдалось только у больных, страдавших нефротическим синдромом (на высоте лечения), тогда как при отмене преднизолона имелась тенденция к удлинению времени лизиса. Параллельное применение двух методов определения фибринолиза позволило прийти к выводу, что его усиление происходит в основном за счет угнетения ингибитора плазминогена, находящегося в цельной крови, а при наличии отеков (нефротический синдром) происходит активация плазминогена, которая вызывает повышение фибринолитической активности не только в цельной крови, но и в эуглобулиновой фракции. Количество тромбоцитов во всех группах больных (см. таблицу 40) достоверно увеличивалось в период приема максимальной дозы преднизолона и падало ниже исходного уровня после окончания курса. Таким образом, при стероидной терапии имеют место двуфазные изменения свертывания крови, причем изменения отдельных изученных показателей носили разнонаправленный характер, что, несомненно, способствовало динамическому равновесию между про- и антикоагулирующими факторами. В период приема максимальной дозы препарата создаются биохимические предпосылки для развития геморрагического синдрома: повышается гепариновая активность, активируется фибринолиз и падает содержание фибриногена. После постепенной отмены гормона изменения показателей свертываемости все же свидетельствуют о гиперкоагуляции: на фоне ускорения времени рекальцификации резко возрастает содержание фибриногена и значительно надает фибринолитическая активность, а при наличии отеков, кроме того, снижается уровень свободного гепарина. Именно в этот период нарастает угроза тромбоэмболий (А. Я. Ярошевский, Е. К. Жаворонкова, 1968). Сделанные выводы в известной степени подтверждаются клиническими данными. Так, лишь в период применения максимальной дозы гормона мы наблюдали у 6 из 89 больных геморрагические проявления в виде носовых кровотечений, кровотечений из десен, макрогематурии, появления положительной реакции Грегерсена, усиления менструального кровотечения. У всех этих больных отмечена значительная активация фибринолиза (до 40—60%) и высокий гепариновый уровень в момент развития геморрагий.
Рис. 47. Изменение величин тромбинового времени (а) и свободного гепарина (б) при терапии преднизолоном.
Сплошная линия — больные острым нефритом, пунктир — больные хроническим нефритом, Пунктир с точкой — больные нефротическим синдромом.
Рис. 48. Изменение уровня фибриногена (а) и фибринолитической активности (б) в ходе лечения преднизолоном. Обозначения те же, что на рис. 47.
Сравнительную редкость геморрагий при значительно измененных парциальных показателях свертываемости крови следует, вероятно, объяснить наблюдавшимся при введении стероидов повышением резистентности капилляров (Phalon и соавт., 1952, цит. по Perlick; Deutsch, 1954; Deutsch и соавт., 1956) и отсутствием значительных изменений интегральных показателей свертывания.
Таблица 39. Распределение больных, леченных преднизолоном, по заболеваниям, возрасту, полу
| Характер заболевания | Пол | Возраст | Всего | ||||
| до 20 лет | 21 — 30 | 31-40 | 41-50 | старше 50 | |||
| Острый гломерулонефрит | М | 2 | 4 | 7 | 1 | 30 | |
| Ж | 1 | 7 | 5 | 2 | 1 | ||
| Хронический гломерулонефрит | м | 3 | 6 | 4 | 1 | 30 | |
| ж | 5 | 3 | 7 | 1 | — | ||
| Нефротический синдром | м | 1 | 3 | 4 | 4 | — | 29 |
| ж | 5 | 4 | 3 | 3 | 2 | ||
| 89 | |||||||
Среди леченных нами по указанной схеме больных тромбоэмболические осложнения наблюдались редко (у 2 из 89). Столь благоприятный исход, вероятно, объясняется прежде всего медленной отменой препарата, что исключает резкий перепад кортизонной волны. Однако эти осложнения наблюдались именно в период отмены гормона. Учитывая значительные изменения свертываемости крови при кортикостероидной терапии, мы рекомендуем осуществлять тщательный контроль за показателями свертывающей системы крови не только в период лечения, но и в ближайшие дни после отмены гормонов, когда опасность возникновения тромбоэмболий наиболее реальна. Правильность сказанного может быть иллюстрирована одним примером серьезных тромбоэмболических осложнений, наблюдавшихся при прерывистом курсе лечения.
Таблица 40. Динамика показателей свертываемости крови при терапии преднизолоном
| Показатели | Острый диффузный гломерулонефрит | Хронический диффузный гломерулонефрит | Нефротический синдром | |||||||
| до лечения | при максимальной
дозе |
после отмены | до лечения | при максимальной дозе | после отмены | до лечения | при максимальной дозе | после отмены | ||
| Время рекальцификации (сек) | 188 ±7,5 | [145 ±5,0] | [165 ±8,0] | 180 ±9,0 | [150 ±6,0] | 160 ±11,5 | 212 ±13,0 | [165 ±8,0] | 177
±15,0 |
|
| Протромбиновое время (сек) . | 23,3 ±0,8 | [20,2 ±0,3] | 20,0 ±0,4 | 21,7 ±0,4 | [20,0 ±0,4] | 20,3 ±0,4 | 21,5 ±0,6 | 21,6
±0,9 |
20,5 ±0,9 | |
| Тромбиновое время (сек) . | 32,9 ±0,9 | [41,5 ±1,4] | 35,3 ±2,8 | 33,2 ±0,9 | [38,6 ±1,4] | [33,3 ±1,7] | 40,2 ±2,1 | 46,2 ±3,7 | [33,8 ±1,3] | |
| Свободный гепарин (сек) . | 11,6 ±0,7 | [15,9 ±1,4] | 14,6 ±1,6 | 11,4 ±0,8 | [17,0
±2,3] |
12,1 ±1,5 | 20,4 ±1,8 | 24,4 ±2,6 | [17,4 ±1,6] | |
| Содержание фибриногена (г%) | 0,24 0,02 | [0,16 ±0,01] | [0,35 ±0,04] | 0,24 ±0,01 | [0,15 ±0,01] | [0,33 ±0,02] | 0,45 ±0,07 | [0,21 ±0,01] | [0,40 ±0,05] | |
| фибринолитическая активность (%). | 14,2 ±1,4 | [23,2 ±2,1] | [15,0 ±1,6] | 15,7 ±0,9 | [25,2 ±2,0] | [13,5 ±1,3] | 8,2 ±1,7 | [19,3
±2,9] |
[11,3 ±2,1] | |
| фибринолиз (мин) | 402 ±28 | [422 ±14] | [545 ±52] | 421 ±30 | 466 ±26 | 488 ±33 | 506 ±44 | [386 ±31 ] | [522
±51] |
|
| Количество тромбоцитов (тыс.) | 235 ±13,7 | [277,0 ±14,0] | [180,0 ±10,6] | 229,0 ±10,6 | [278,0 ±13,5] | [199,3 ±16,6] | 226,3 ±20,6 | 274,0 ±18,0 | [187,8 ±17,0] | |
Примечание: в квадратные скобки заключены величины, достоверно отличающиеся от исходных или величин при максимальной дозе.
Больной С., 42 лет, поступил 3/VI 1967 г. с диагнозом: хронический диффузный гломерулонефрит вне обострения. Страдает хроническим диффузным гломерулонефритом в течение 4 лет. Заболел остро в августе 1963 г. Внезапно появились отеки всего тела, удушье, олигурия, повысилось АД, впервые были обнаружены изменения в моче (макрогематурия, протеинурия до 5%0, цилиндрурия). В анамнезе указание на наличие выраженных аллергических реакций (зудящие высыпания после пребывания в лесу, отек Квинке, крапивница). Много лет страдает хроническим гастритом и выраженным неврозом. В 1944 г. произведена высокая ампутация правого бедра в связи с осколочным ранением. По поводу острого нефрита лечился в нефрологическом отделении больницы им. Урицкого с сентября по декабрь 1963 г. Проводимая симптоматическая терапия (диета с ограничением Na и белка, сердечные гликозиды, анаболические гормоны, гипотензивные, седативные и десенсибилизирующие средства) оказалась эффективной: к моменту выписки самочувствие улучшилось, сошли отеки, нормализовалось АД, однако оставались диспротеинемия, холестеринемия, высокая протеинурия (до 5%0).
Достигнутая ремиссия продолжалась недолго. Через 3 месяца вновь ухудшилось состояние, появились отеки всего тела. Было начато лечение стероидными гормонами, несмотря на наличие относительных противопоказаний (хронический гастрит, выраженный невроз). С мая 1964 г. по май 1965 г. в стационарных условиях проведено 3 курса лечения преднизолоном (продолжительность курса — 36 дней, максимальная доза — 60 мг — давалась в течение 3 недель, отмена производилась постепенным снижением дозы в течение 12 дней). Каждый раз преднизолонотерапия оказывала быстрый эффект: в первые же дни лечения увеличивался в 3—4 раза диурез, исчезали отеки, снижалась протеинурия (с 5‰ до следов белка в анализах мочи), исчезала цилиндрурия. На фоне лечения преднизолоном нормализовалось артериальное давление. Однако ремиссия после каждого курса лечения была непродолжительной — от 1 до 4 месяцев.
В сентябре 1965 г. решено было в амбулаторных условиях начать лечение поддерживающими дозами преднизолона (20 мг pro die). При малых дозах в первые дни лечения также отмечалось быстрое улучшение: сошли отеки, нормализовалась моча. Через 1,5 месяца от начала лечения в связи с усилением болей в животе, а также и невротических явлений пришлось перейти на прерывистый курс (20 мг преднизолона pro die в течение 3 дней с последующим 3-дневным интервалом).
26/V 1966 г. больной самостоятельно прекратил прием преднизолона. С 28/V стали беспокоить ноющие боли в левой голени. 21/VI они стали нестерпимыми, кроме того, в этот день появились сильные боли в животе. Больной был срочно госпитализирован в хирургическое отделение больницы им. И. И. Мечникова с подозрением на тромбоз брюшного отдела аорты. Произведена операция — удален тромб из брюшного отдела аорты и левой подвздошной артерии протяженностью 20 см. Послеоперационное течение тяжелое — развились явления почечной недостаточности (повысился остаточный азот до 70 мг%, содержание креатинина — до 5,2 мг%). В результате проведенного лечения общее состояние и функции почек улучшились. 12/VII 1966 г. больной был переведен для дальнейшего лечения в нефрологическое отделение, где находился до 12/XII 1966 г. Ввиду нарастания отеков и протеинурии было проведено лечение резохином, которое оказалось неэффективным. В сентябре 1966 г., т. е. через 1,5 месяца после операции, вновь было начато лечение малыми дозами преднизолона, которое проводилось под строгим контролем за свертываемостью крови. При малых дозах препарата резких колебаний показателей свертываемости крови не наблюдалось (таблица 41).
Таблица 41. Коагулограммы больного С.
| Показатели | 1966 г. | 1967 г. | |||||
| 6/1Х | 1/Х | 12/Х | 3/XI | 30/хх | 11/V | 8/VI | |
| Гематокрит | 38 | 40 | 43 | 46 | 42 | 46 | 47 |
| Время рекальцификации | 90 | 80 | 120 | 120 | 130 | 175 | 470 |
| Протромбиновое время | 21 | 18 | 18 | 18 | 18 | — | — |
| Тромбиновое время | 32 | 50 | 37 | 34 | 33 | 26 | 300 |
| Свободный гепарин | 20 | 22 | 19 | 15 | 15 | 6 | — |
| Фибриноген | 0,35 | 0,18 | 0,29 | 0,20 | — | 0,18 | 0,21 |
| Время фибринолиза | 360 | 260 | 430 | 565 | 455 | 490 | — |
| % фибринолиза . | 12,5 | — | 13,9 | — | 40 | 37,7 | 14 |
Однако при уменьшении дозы гормона в мае 1967 г. обнаружено значительное угнетение антикоагулянтной активности крови (уровень свободного гепарина снизился с 20—15 до 6 сек). На фоне медленного снижения дозы 2/VI вновь появилась боль в левой ноге, клинически был диагностирован тромбофлебит левой бедренной вены. Больной 3/VI срочно госпитализирован, назначена терапия гепарином в суточной дозе 60 000 ед. в течение 3 дней с подключением антикоагулянтов непрямого действия (фенилин). Явления тромбофлебита прошли. 8/VII на фоне антикоагулянтной терапии произведена отмена преднизолона, побочных явлений при этом не наблюдалось. Последний курс лечения малыми дозами продолжался около года. Больной был выписан 3/VIII 1967 г. в удовлетворительном состоянии.
Данный случай представляет интерес ввиду наличия повторных тромботических осложнений, возникавших каждый раз при отмене гормонов, т. е. в период перепада кортизонной волны, когда отмечается повышение коагулирующих свойств крови.
Механизм действия стероидных гормонов на свертывающую систему крови до настоящего времени не выяснен. Отдельные работы посвящены главным образом выяснению причин тромбоцитоза, базо- и эозино-пений. Факт увеличения числа тромбоцитов под влиянием стероидных гормонов установлен многими исследователями (Н. С. Попов, 1959; М. С. Дульцин и Ю. И. Лорие, 1960; Р. П. Золотницкая и Н. И. Зайцева, 1964; Evans, 1951; Wintrobe и соавт., 1951; Stefanini и соавт., 1952; Krug, 1959). Однако механизм этого влияния обсуждается до настоящего времени. Предположительное высказывание ряда авторов (Wintrobe и соавт., 1951; Stefanini и соавт., 1952; Krug, 1959) о стимулирующем действии стероидных гормонов на мегакариоцитарно-тробмоцитарную систему разделяется далеко не всеми, хотя Krug (1959) в эксперименте при однократном введении кроликам 25 мг кортизона получил длительное увеличение числа тромбоцитов на 59% и считает, что кортизон стимулирует мегакариоциты, возможно, путем прямого воздействия на тромбоцитопоэз. Р. П. Золотницкая и Н. И. Зайцева (1964) при наблюдении за тромбоцитопоэзом у 25 больных болезнью Верльгофа во время проведения стероидной терапии не наблюдали влияния небольших доз стероидных гормонов на созревание мегакариоцитов и их тромбоцитообразовательную функцию. Авторы, основываясь на собственных данных, высказали точку зрения о том, что под влиянием преднизолона усиливается вымывание тромбоцитов из костного мозга в периферическую кровь и (или) уменьшается их разрушение на периферии.
Бесспорно, установлен и факт количественного изменения (Kadas, 1957; Johnsson и Westin, 1959; Kadas, Virag, 1961) тучных клеток при воздействии гормонов. Под влиянием кортизона изменяется форма тучных клеток и количество гранул (А. И. Бухонова, 1960; Asboe-Hansen, 1950, 1954); они становятся веретенообразными, уменьшаются в величине, в них обнаруживается сильно выраженная дегрануляция. По данным К. К. Пономарь (1960), под влиянием АКТГ количество атипичных гепариноцитов увеличивается до 52,8%. Принято считать, что гепариноциты соединительной ткани и базофильные лейкоциты представляют самостоятельные формы, так как имеют разное происхождение, однако лейкоциты могут выселяться из сосудов в соединительную ткань. Присутствие гепарина и гистамина в гепариноцитах и базофильных лейкоцитах дало основание говорить о функциональном их родстве (Lison, 1935, 1936; Behrens, Taubert, 1952). Рядом исследований (Laves, Thoma, 1950; Shimkin, Bierman, 1950; Martin, Koka, 1953; Biley, 1953; Graham и соавт., 1955) доказана физиологическая роль базофильных гранулоцитов в депонировании и выделении гепарина. Под влиянием стероидных гормонов наступает базопеническая реакция (Т. Р. Петрова, 1966) с максимумом снижения базофилов через 24 ч. Механизм этого эффекта еще не выяснен. По данным Juhlin (1963), обычные дозы гормона не влияют на количество базофилов в костном мозгу, однако большие дозы (100 мг преднизолона ежедневно) приводят иногда к полному исчезновению базофилов. Кроме того, высказывается предположение, что под влиянием гормонов базофильные лейкоциты разрушаются или лизируются с освобождением активных веществ из гранул (Boseila, 1963). Frick и Konrad (1964) в обзоре работ, посвященных механизму действия глюкокортикоидов, указывают, что гепарин и АКТГ являются антагонистами. При увеличенном выделении АКТГ происходит дегрануляция базофилов и выделение гепарина, что предупреждает свертывание крови. Не исключена также миграция базофилов в ткани после введения гормонов (Juhlin, 1963; Passaleva и соавт., 1963). Таким образом, стероидные гормоны, как указывают Amundson и Pilgeram (1964), контролируют биосинтез свертывающих факторов. Остается невыясненным, какова же биологическая регуляция этих процессов: оказывают ли стероидные гормоны непосредственное прямое воздействие или влияют через гинофизарно-надпочечнико-адреналовую систему. Возникновение при стероидной терапии состояния гиперкоагуляции, по мнению Cosgriff и соавт. (1950, 1951, 1952), связано с развитием гиперадреналинемии. Физиологическая концентрация адреналина in vitro, по данным многих авторов (Н. С. Джавадян, .1951; К. Г. Карагезян, 1954; А. А. Маркосян, 1960; Stocker, 1952), не ускоряет свертывания крови, а высокая — ускоряет его (Waldron, 1951). Ferattini и соавт. (1953) обнаружили, что адреналин вызывает увеличение числа тробоцитов, уровня фактора V, уменьшение количества антитромбина. Поданным А. А. Маркосяна (1960), после инъекции адреналина уменьшается количество тромбоцитов, падает уровень фибриногена, но повышается тромбопластическая активность. Разноречивость полученных данных объясняется, видимо, различным влиянием на свертываемость крови различных доз адреналина, что было продемонстрировано ранее Hirayama (1925) и Tanaka (1928). Малые дозы адреналина в эксперименте укорачивают время свертывания благодаря увеличению содержания фибриногена и тромбина и уменьшению активности антитромбина, большие дозы действуют наоборот.
Из приведенного материала следует, что влияние глюкокортикоидов на систему свертывания крови представляет собой не до конца раскрытый процесс; тем не менее, возможность непосредственного взаимодействия стероидов и свертывания должна быть изучена. Так, нами при параллельном исследовании содержания свободных 17-оксикортикостероидов (ОКС) и уровня эндогенного гепарина в плазме 7 больных в период преднизолонотерапии была обнаружена четкая коррелятивная зависимость между этими величинами (рис. 49) (r = 0,6). У двух здоровых лиц после нагрузки АКТГ пролонгированного действия в крови через 4 ч определялось повышение уровня эндогенного гепарина. В этот же период наблюдался максимальный подъем концентрации 17-оксикортикостероидов. Через 24 ч оба показателя приходили к исходному уровню. Возможно, что изменение в результате усиленного распада гепариноцитов (Н. Б. Пошкуе, 1964) уровня эндогенного гепарина при стероидной терапии является пусковым механизмом, оказывающим влияние на свертываемость крови. Прямое фармакологическое воздействие глюкокортикоидов на уровень гепарина было исключено нами в экспериментах in vitro, так как ни одна из трех возрастающих доз преднизолона (6,15 и 30 у) не оказывала влияния на уровень гепарина. Так как корреляции между содержанием 17-ОКС в плазме и другими показателями свертывания не получено, то нам представляется возможным, что первичное действие кортикостероиды осуществляют, изменяя уровень гепарина.
Рис. 49. Коррелятивная зависимость между уровнем эндогенного гепарина и содержанием 17-ОКС в крови.
По горизонтали — концентрация 17-ОКС в крови; по вертикали — уровень эндогенного гепарина в крови.