Кортикостероидная терапия диффузных гломерулонефритов

В общей схеме лечения диффузных гломерулонефритов кортикостероидная терапия занимает видное место, хотя мнения об ее эффективности значительно расходятся.

Наиболее общепризнано применение стероидных гормонов при нефротическом синдроме, однако ряд авторов сообщают о возможности успешного применения этого метода и при других формах нефрита.

В эксперименте еще в 1951 г. Spuhler и Zollinger с сотр. удалось показать, что возникновение Masugi-нефрита может быть предотвращено введением животным кортизона, хотя Lippman, Marti и др. (1954) на аналогичной модели этого подтвердить не смогли. Большие дозы кортикостероидов усиливают сужение сосудов, результатом чего является умеренная гипертензия (Е. М. Тареев и соавт., 1961; Л. Р. Полянцева, 1960, 1962; Baxter, 1960). В почках под влиянием стероидных гормонов наблюдаются полнокровие сосудов, геморрагии в кортикомедуллярной зоне, расширение канальцев, отложение в стенках клубочков и канальцев липидов, разрыхление и отек соединительной ткани (Leutscher, 1954; Е. М. Тареев и соавт., 1961; Baxter, 1960; Л. Р. Полянцева, 1962). Однако при более длительном (свыше 20 дней) введении гормонов полнокровие и геморрагии постепенно уменьшались (Л. Р. Полянцева, 1962). Подобные, и даже более выраженные, изменения наблюдались при введении кортикостероидов животным с экспериментальным нефритом, утяжеляя его гистологическую картину. Однако и в этих случаях длительное применение гормонов уменьшало прогрессирование дистрофических процессов в канальцах и клеточную пролиферацию в клубочках (Л. Р. Полянцева, 1962). К. Н. Быковская с соавт. (1966), К. Н. Быковская (1968а, б) предприняли изучение влияния преднизолона на течение экспериментального нефрита, вызванного введением адъюванта Фрейндас20% эмульсией почечной ткани. На основании своей, работы авторы пришли к выводу о том, что применение стероидов с момента иммунизации задерживает развитие нефрита. Эти данные в известной мере совпадают с результатами Н. И. Каландадзе (1963), показавшего, что при экспериментальном цитотоксическом нефрите наиболее эффективно раннее применение преднизолона, в то время как лечение, начатое в остром периоде, может даже несколько утяжелить дальнейшее течение болезни.

В 1949 г. Farnsworth сделала первые попытки клинического применения АКТГ для лечения нефротического синдрома и отметила исчезновение отеков, уменьшение протеинурии и диспротеинемии. В дальнейшем антиаллергическое и противовоспалительное действие стероидных гормонов, их положительное влияние на состав мочи при нефротическом синдроме и появление новых гормональных препаратов (преднизона, преднизолона, триамсинолона и дексаметазона) с менее выраженными минералокортикоидными свойствами побудили целый ряд исследователей (Burnett и соавт., 1950; Thorn и соавт., 1950; Luetscher, 1954; М. С. Вовси и М. Я. Ратнер, 1958,1959а, б, 1961,1962; Folli и соавт., 1958; Brod с соавт., 1960, 1963, 1964; Adams и соавт., 1962; Boss и соавт., 1963; Boss, 1966) использовать их при острых и хронических гломерулонефритах.

Эффективность кортикостероидной терапии обычно оценивается по ее влиянию на мочевой синдром, отеки и биохимические показатели плазмы крови.

При нефротическом синдроме протеинурия под влиянием кортикостероидов может уменьшиться и даже иногда исчезнуть (Luetscher и Darning, 1950; Arneil, 1956; Debre и соавт., 1956; Lange и соавт., 1958; Goodman, Baxter, 1957; Merrill, 1957; Bee, 1959; Heyman и соавт., 1961; Findley, 1961; Л. P. Полянцева, 1961; Brod, 1963; Oliver, 1964; H. А. Ратнер с соавт., 1963; Ross, Smith, 1963; Ross, 1966; Т. А. Богородская и А. Я. Ярошевский, 1966; H. А. Ратнер, Е. Н. Герасимова и др., 1967). Наряду с уменьшением протеинурии Lange (1957), М. С. Вовси и М. Я. Ратнер (1961), Brod и Fenel (1963), Boss и Smith (1963) удалось отметить и уменьшение содержания в моче числа эритроцитов и цилиндров. Несравненно более противоречивы литературные данные о влиянии стероидной терапии на изменения мочи при гломерулонефритах, не сопровождающихся нефротическим синдромом. Так, при острых нефритах Burnett и соавт. (1950), Thorn я соавт. (1950), Adams и соавт. (1962) приводят данные о том, что в первые дни лечения отмечается ухудшение состава мочевого осадка, которое, однако, при продолжающемся назначении гормонов исчезало.

При хроническом гломерулонефрите Crosnier и соавт. (1959), а также Adams и соавт. (1962) не смогли отметить положительного влияния кортикостероидов на состав мочи. Обстоятельное исследование, доказывающее возможность лечебного воздействия стероидных гормонов на течение гломерулонефритов вне зависимости от наличия нефротического синдрома, предприняли Brod и соавт. (1960, 1964). Их работа выгодно отличается наличием контрольной группы лиц, не подвергавшихся стероидной терапии. Наиболее резкая разница в функциональных показателях и течении болезни в обеих группах наблюдалась при наличии признаков высокой активности заболевания. Так, у лиц контрольной группы ежегодное падение фильтрации составило в среднем 27%, в то время как у больных, получавших стероиды, оно отсутствовало. Процент больных обеих групп, у которых уменьшились признаки активности нефрита, составил соответственно — 35,2 и 71,5. Длительность лечебного эффекта была различной, но в ряде случаев достигала многих недель и месяцев. Brod поэтому считает кортикостероидную терапию показанной при каждом обострении нефрита; начальная доза кортизона, по его мнению, должна составлять 200—300 мг, длительно применяющаяся — 100 мг и поддерживающая — 25—50 мг ежедневно. Для преднизолона доза в период активной терапии равна 30—60 мг, а поддерживающая — 5 мг ежедневно. Проводя подобную терапию «под защитой» введения 600 000 ЕД пенициллина пролонгированного действия 1 раз в неделю, Brod указывает, что «практически мы не встречали серьезных осложнений». При этом соль из диеты (кроме случаев нефротического синдрома) не исключалась. О результатах кортикостероидной терапии в СССР впервые сообщили в 1958 г. М. С. Вовси и М. Я. Ратнер, которые наблюдали частичное и даже полное исчезновение симптомов гломерулонефрита у больных, леченных массивными дозами кортизона. В последующих публикациях этих же авторов (1959а, б, 1960, 1961, 1962), а затем М. Я. Ратнер и соавт. (1964, 1967а, б, 1968) были подведены итоги многолетнего изучения результатов кортикостероидной терапии при гломерулонефритах. В одной из итоговых работ М. Я. Ратнер, В. В. Серов, Р. И. Гордон, Е. Д. Лобанова (1967) указывают, что ими в сроки от 1 до 5 лет от начала лечения прослежены результаты массивной кортикостероидной терапии, проводившейся на фоне диеты с ограничением натрия до 500—1000 мг в сутки, у 51 больного острым гломерулонефритом с затянувшимся течением и у 153 больных хроническим гломерулонефритом. При этом у 49 больных в период, предшествующий терапии, для определения морфологического типа нефрита была проведена пункционная биопсия. Дозировка преднизолона составляла 60—70 мг в сутки на протяжении 3—4 недель, с постепенным снижением дозы в течение последующих 10—20 дней. Число курсов с различными интервалами от 2 до 12 месяцев было различным: у 86 человек — 1, у 74 — 2, у 34 — 3 и у 10 больных — 4 курса лечения. При остром гломерулонефрите с затянувшимся течением процент больных с ремиссиями был выше 72,5, более чем у 45% больных симптомы заболевания исчезли полностью. Массивная кортикостероидная терапия вызывает существенное улучшение у 60% больных хроническим гломерулонефритом, а более чем у 14% возможны «полные» ремиссии. При нефротическом синдроме, сопутствующем гломерулонефриту, частота ремиссий ниже, чем при умеренной протеинурии. У больных хроническим гломерулонефритом, проявляющимся нефротическим синдромом, частота ремиссий значительно меньше при наличии диастолической гипертензии, в то время как при других формах хронического нефрита присоединение диастолической гипертензии на результатах терапии заметно не сказывается. Давность заболевания свыше 3 лет сказывается на результатах лечения нефротического синдрома, но остальные варианты хронического гломерулонефрита поддаются терапии вне зависимости от давности болезни. У больных с морфологическими типами гломерулонефрита, не сопровождающимися фибропластической реакцией, общий процент ремиссий почти одинаков. У больных с пролиферативно-фибропластическим типом гломерулита частота ремиссий ниже, а «полных» ремиссий не наблюдалось.

У больных, у которых при биопсии обнаруживается мембранозный и мембранозно-пролиферативный тип изменений, частота ремиссий значительно выше, чем у больных с пролиферативным типом гломерулита.

Таким образом, шансы на успех кортикостероидной терапии особенно велики при остром затянувшемся гломерулонефрите, протекающем с умеренной протеинурией. Возможность успеха меньше, но весьма значительна при хроническом гломерулонефрите, проявляющемся умеренной протеинурией при мембранозном или мембранозно-пролиферативном типе его. При остром гломерулонефрите с затянувшимся течением, сопровождающимся нефротическим синдромом, возможность излечения заметно ниже. Еще меньше шансов на успех при хроническом гломерулонефрите с нефротическим синдромом, в особенности при пролиферативно-фибропластическом типе. В 1967 г. М. Я. Ратнер, В. В. Серов, Р. И. Гордон (1967а), Е. Д. Лобанова вновь подтвердили, что процент ремиссий при мембранозном типе выше, чем при пролиферативном. Однако клинические симптомы нефрита в ряде случаев исчезают под влиянием гормональной терапии и при выраженной реакции со стороны стромы в виде отека, инфильтрации и склероза.

Специальное изучение эффективности кортикостероидной терапии в зависимости от гистологической картины нефрита, выявленной при почечной биопсии (Р. И. Гордон, Е. Д. Лобанова, 1969), показало, что наилучшие результаты могут быть получены при «минимальных изменениях» и при мембранозном типе гломерулонефрита. Фибропластическая реакция резко снижает шансы на успех.

Близкие данные получены Д. А. Войковой (1969), которая установила, что полная ремиссия и улучшение наступали у больных с нефротической, латентной и гематурической формами нефрита, при которых морфологически выявлялись мембранозные и мембранозно-пролиферативные типы поражения почек. Наряду с этим, однако, существует и мнение (Boss, 1966) о том, что хорошие результаты стероидной терапии наблюдаются у взрослых лишь при нефротическом синдроме, причем у лице мембранозным гломерулонефритом эффективность стероидной терапии отнюдь не выше, чем при пролиферативной форме, и стероиды не оказывают влияния на протеинурию, связанную с хроническим гломерулонефритом. Весьма ободряющие данные о результатах лечения 100 больных диффузным гломерулонефритом приводят Н. А. Ратнер (1965) и Ф. М. Палеева (1964). При назначении на курс в среднем 2 г преднизолона или 500 мг ледеркорта (триамсинолона) они в 80% случаев наблюдали значительное клиническое улучшение с уменьшением патологических находок в мочевом осадке как непосредственно после лечения, так и особенно через 1—2 года по его окончании. У 8 из 70 больных хроническим диффузным гломерулонефритом (в том числе у 5 с липоидно-нефротическим синдромом) наблюдалось полное выздоровление. В 1967 г. Ф. М. Палеева, подведя итоги лечения стероидными гормонами 203 больных различными формами гломерулонефрита, наблюдала клиническое выздоровление в 11,8%, значительное улучшение — в 35,9%, улучшение — в 32,5% и отсутствие изменений — в 19,7% всех случаев. Умеренная азотемия, связанная с обострением процесса, и гипертония, по мнению автора, не служат противопоказаниями к применению кортикостероидов. С. Г. Кобаладзе и М. С. Канделаки (1965) наблюдали при лечении преднизолоном острого и хронического гломерулонефрита практическое выздоровление или улучшение в 85,5%. Э. И. Тодуа (1967) отмечает настолько хороший эффект преднизолона при всех формах нефрита, что рекомендует его даже при подостром злокачественном течении и считает, что при остром гломерулонефрите надо начинать эту терапию как можно раньше.

Однако наряду с положительной оценкой эффективности кортикостероидов, в литературе, как уже отмечалось, существует и серьезно аргументированная противоположная точка зрения, наиболее четко сформулированная Kelman (1963), который в руководстве «Болезни почек», под редакцией Strauss и Welt, указывает, что: «...нет оснований считать, что стероиды оказывают какой-либо благоприятный эффект на течение хронического нефрита без нефротического синдрома, а наблюдающиеся осложнения ставят под сомнение успешность такого лечения». Близких взглядов придерживаются в своем докладе на Всероссийской конференции терапевтов в 1967 г. Е. М. Тареев, а также Heintz (1968).

Все сказанное заставляет вновь и вновь возвращаться к проверочным исследованиям для выявления ценности стероидной терапии при нефритах; при этом существенное значение, учитывая цикличность течения болезни и возможность спонтанных ремиссий, : имеют наблюдения над сравнительными результатами в изучаемой и контрольной группах. Подобное исследование было проведено в руководимой нами клинике и включило 108 больных хроническим и 73 — острым диффузным гломерулонефритом, получавших преднизолон по методике, предложенной М. С. Вовси и М. Я. Ратнер, и соответственно — 79 и 61 пациентов, близких по возрастным, клиническим и лабораторным показателям, находившихся на том же диететическом режиме, но не леченных кортикостероидами. Для более детальной оценки результатов мы воспользовались следующими критериями терапевтического эффекта (в отношении хронического нефрита): полная ремиссия, т. е. исчезновение всех клинических симптомов болезни и нормализация лабораторных показателей (в первую очередь — состава мочи) в течение всего срока наблюдения (от 1 до 3 лет). Под значительным улучшением понималось исчезновение всех клинических проявлений, уменьшение протеинурии не менее чем в 10 раз, а гематурии — в 3 и более раз, исчезновение цилиндрурии или зернистых и кровяных цилиндров. Об улучшении мы считали возможным говорить при наличии субъективного улучшения и уменьшения выраженности какого-либо из симптомов. Распределение больных по формам заболевания представлено в таблице 52.

Таблица 52. Распределение больных хроническим гломерулонефритом по формам заболевания 

Число больных Форма гломерулонефрита
изолированный мочевой синдром гипертоническая (АД 160/95 мм) отечно-аль-буминуриче-ская смешанная
Получали стероиды . 108 48 35 8 17
Не получали стероидов 79 28 35 5 11

При гипертонии стероидные гормоны назначались, как правило, лишь в тех случаях, когда АД не превышало 160/95 мм рт. ст.
в связи с возможностью усиления гипертензии в условиях стероидной терапии. Общий процент всех видов улучшения при лечении стероидными гормонами оказался равным 42, но сравнительную оценку результатов наиболее целесообразно произвести по отдельным формам заболевания (таблица 53).

Таблица 53. Исходы, хронического нефрита при лечении етероидами и без них в процентах при различных формах заболевания

Форма нефрита Полная ремиссия Значительное улучшение Улучшение Без изменений
Изолированный мочевой синдром 2/4 6/18 27/21 54/57
Отечно-альбуминурическая форма 13/0 12/0 13/40 50/60
Смешанная форма 6/0 23/р < 0,05 29/50 18/38

Примечание: в числителе — больные, получавшие стероиды; в знаменателе — больные, не получавшие стероидов.

Из таблицы 53 видно, что достоверные различия как в числе значительных улучшений, так и полных ремиссий наблюдались у больных, страдавших смешанной формой гломерулонефрита (по классификации Е. М. Тареева). Несколько лучшие результаты дает и лечение отечно-альбуминурической формы, т. е. нефротического синдрома, при котором полную ремиссию мы наблюдали только в случаях применения стероидной терапии.

В то же время легкие по своему клиническому течению формы, протекающие с изолированными изменениями состава мочи, не отличались существенно по результатам лечения как в опытной, так и в контрольной группах (процент улучшения соответственно был равным 35 и 43). У отдельных больных, получавших стероиды, мы наблюдали и клиническое ухудшение в виде некоторого нарастания гипертензии и изменений на глазном дне. При оценке эффективности лечения имеет значение длительность ремиссии. Из рис. 59 видно, что у леченных кортикостероидами длительность улучшения бывает большей, достигая иногда при повторных курсах трех лет. Сравнительная оценка влияния стероидной и симптоматической терапии на отдельные симптомы хронического нефрита (рис. 60) показала, что при использовании гормонов чаще наблюдается исчезновение отеков, хотя при этом же виде лечения больше и случаев их увеличения. Стероиды вызывают более частое исчезновение протеинурии и цилиндрурии.


Рис. 59. Частота и продолжительность ремиссии у больных хроническим гломерулонефритом при терапии кортикостероидными гормонами (светлые кружки) и при симптоматическом лечении (темные кружки).

Рис. 60. Влияние терапии кортикостероидами на отеки и мочевой синдром у больных хроническим гломерулонефритом (в %).

Данные, приведенные в таблице 54, показывают, что частота значительных улучшений после II курса достоверно выше, чем после I.

Таблица 54. Исходы лечения больных хроническим гломерулонефритом в зависимости от количества курсов стероидной терапии в процентах

[ курс [I курс III курс
Полная ремиссия 7,7 13,0
Значительное улучшение 2,56 13,05 13,0
р < 0,05
Улучшение 25,6 23,9 35,0
Без динамики 56,44 41,3 26,0

Таким образом, стероидная терапия имеет некоторые преимущества перед симптоматической при отечно-альбуминурической и смешанной формах нефрита без выраженной гипертонии (А. Я. Ярошевский, 1967; А. Я. Ярошевский и соавт., 1968). Что касается морфологических форм, то наши данные подтверждают имеющиеся в литературе сведения о том, что пролиферативно-фибропластические типы поражения, как правило, стероидной терапии поддаются плохо. В отношении других морфологических проявлений заметной разницы в эффекте от стероидов мы не получили.

Особо должна быть рассмотрена и оценена стероидная терапия острого диффузного гломерулонефрита. Возможные исходы острого нефрита и критерии их оценки подробно разобраны в главе, посвященной его течению и клинике. В соответствии с этим эффективность стероидной терапии оценивалась по трем основным группам (полное выздоровление, выздоровление с дефектом, переход в хронический гломерулонефрит). При таком подходе из обработанных статистически данных таблицы 55 видно, что один курс лечения преднизолоном не позволяет выявить доказательные преимущества по сравнению с симптоматической и диетотерапией.

Таблица 55. Исходы встрою диффузного гломерулонефрита в процентах (сроки наблюдения до 3 лет)

Получавшие Не получавшие
преднизолон
Полное выздоровление 32,7 24,7
Выздоровление с дефектом 36,3 44,4
Переход в хронический нефрит . 31,0 30,9

Стероидная терапия у этих больных обычно проводится после снижения АД и, по возможности, — схождения отеков. При этих условиях статистически достоверных различий как в отношении числа вполне выздоровевших лиц, так и количества переходов в хронические формы обнаружить не удалось.

Все сказанное выше основывается, однако, на цифровых, статистически обработанных данных, очень важных для сравнительной общей оценки эффективности стероидной терапии, но не заменяющих клинического впечатления о влиянии стероидов у отдельных больных хроническим нефритом, когда удается ликвидировать гематурию или протеинурию, не поддававшиеся другим видам лечения в течение длительного времени, как это видно из приводимого примера.

Больной В., 15 лет, поступил в нефрологическое отделение клиники 20/VIII 1964 г. Заболел в мае 1962 г., когда после катара верхних дыхательных путей появилась темно-красная моча и отечность лица, рук и ног. Был госпитализирован и лечился в больнице по месту жительства по поводу острого диффузного гломерулонефрита. После госпитализации АД оставалось слегка повышенным (140/70 мм рт. ст.), а в моче в течение двух лет сохранялась микрогематурия (10—12 эритроцитов в поле зрения) и протеинурия (0,5—1‰). В июле 1964 г., после ангины, вновь появилась пастозность лица и голеней и АД поднялось до 160/80 мм рт. ст. При исследовании мочи в период с 27/VII по 14/VIII 1964 г. количество белка 0,2—0,5%, 3—4 выщелоченных эритроцита в поле зрения, лейкоцитов — 2—4 в поле зрения, единичные цилиндры. В нефрологическом отделении в период с 21/VIII по 7/IX 1964 г. найдены такие же изменения состава мочи; некоторое снижение клубочковой фильтрации (39 мл/мин) без нарушения концентрационной функции (удельный вес мочи при пробе с сухоядением достигает 1030). Содержание холестерина в сыворотке — 237 мг%, остаточного азота — 30 мг%, креатинина — 0,8 мг%. Учитывая более чем двухлетнюю давность изменений состава мочи, гипертензию и появление отеков, снижение фильтрации и повышение содержания холестерина, в клинике был поставлен диагноз хронического гломерулонефрита, и с 7/IX по 1/XI 1964 г. проведен курс лечения преднизолоном (1,85 г) в сочетании с резерпином. АД в период лечения колебалось в пределах 125/60—155/95 мм рт. ст., протеинурия снизилась до следов, микрогематурия оставалась в прежних размерах; клубочковая фильтрация возросла до 60 мл/мин. Диспансерное наблюдение за больным в течение последующих трех лет показало, что через 5 месяцев после окончания терапии кортикостероидами состав мочи нормализовался и вплоть до последнего осмотра 22/Х 1967 г. протеинурия и гематурия отсутствовали во всех анализах (произведено 34 исследования мочи). АД ни разу не превысило 125/65 мм рт. ст. Если учесть, что в течение двух лет, предшествовавших преднизолонотерапии, патологические изменения в моче и гипертензия носили стойкий характер, то влияние лечения в данном случае представляется нам доказанным.