У больных с недостаточностью надпочечников отмечается зависимость между содержанием глюкокортикоидов в организме и уровнем клубочковой фильтрации. Попытки нормализовать его путем ликвидации в организме дефицита натрия (введением альдостерона или хлорида натрия) были безуспешны. В то же время назначение больным кортизона давало постоянный эффект (Nabarro, 1956). У здоровых лиц и животных однократное введение кортизона или других глюкокортикоидов сопровождается постоянным увеличением клубочковой фильтрации и в меньшей степени почечного кровотока, в результате чего возрастает фильтрационная фракция. Имеется указание на некоторое увеличение при этом ТmРАН максимальной секреции парааминогиппурата натрия. Одновременно снижаются выделение натрия и диурез и нарастает экскреция калия (Burnett и соавт., 1950; Luetscher, 1954; Mills, Thomas, 1958). Клубочковая фильтрация при приеме гормональных препаратов (АКТГ, кортизон, преднизолон) увеличивается независимо от ее исходного уровня и возвращается к исходным величинам после отмены препаратов (М. С. Вовси и М. Я. Ратнер, 1959; С. Д. Рейзельман, 1960; Э. И. Тодуа, 1967; Brod и соавт., 1963; Luetscher, 1954). Наряду с этим имеются указания, что под влиянием стероидной терапии у больных с нормальной клубочковой фильтрацией уровень ее не менялся, а в случаях применения больших доз наблюдалось даже ее снижение, сопровождавшееся ухудшением течения заболевания (Barnett и соавт., 1951). Luetscher отметил снижение клубочковой фильтрации на фоне стероидной терапии лишь у больных с выраженным нарушением почечных функций, при умеренно сниженных функциях почек она не менялась, а во всех остальных случаях в той или иной степени увеличивалась.
Проведенное Н. Т. Савченковой (1965) в нашей клинике обследование 53 больных различными формами диффузного гломерулонефрита позволило выделить 4 типа изменений уровня клубочковой фильтрации под влиянием курсового лечения преднизолоном. На фоне гормонотерапии, наряду с умеренным и значительным увеличением клубочковой фильтрации (соответственно до 1,5 раз и более), отмечено отсутствие ее изменений и снижение (таблица 47). Наиболее высокий подъем уровня клубочковой фильтрации имел место у больных с нефротическим синдромом. После отмены преднизолона клубочковая фильтрация в случаях ее повышения возвращалась к величинам, близким к исходным, но в отдельных случаях уровень ее оставался увеличенным продолжительное время — до двух месяцев после отмены гормонов. Снижение клубочковой фильтрации ниже исходного уровня, отмеченное по окончании лечения преднизолоном у 16 больных, наблюдалось в основном у больных хроническим и реже — острым гломерулонефритом.
Таблица 47. Характер и частота изменений клубочковой фильтрации на фоне преднизолонотерапии у больных диффузным гломерулонефритом
| Характер заболевания | ЧИСЛО больных | Уровень клубочковой фильтрации до лечения (мл/мин) | Характер и частота изменений клубочковой фильтрации во время лечения | ||
| увеличение | снижение | не изменена | |||
| Острый диффузный гломерулонефрит | 23 | 98,4±6,19 | 7 | 11 | 5 |
| Хронический диффузный гломерулонефрит * | 12 | 96,4±10,32 | 5 | 5** | 2 |
| Нефротический синдром (вследствие подострого и хронического гломерулонефрита) | 18 | 109,1±15,02 | 6 | 5 | 7 |
| Общее количество больных . | 53 | — | 18 | 21 | 14 |
* В эту группу не включены больные с нефротическим синдромом.
** Снижение было статистически недостоверным.
Значительное увеличение клиренса эндогенного креатинина у ряда больных, по которому оценивался уровень клубочковой фильтрации, можно объяснить не только нарастанием фильтрации креатинина в клубочках (вследствие влияния гормонов на тонус почечных сосудов), но и секреции его в канальцах. В пользу этого свидетельствуют данные об увеличении в этих случаях выделения с мочой фенолрот и максимальной канальцевой секреции диодраста и парааминогиппуровой кислоты (Н. Т. Савченкова; Barnett и соавт.). Изменение этих показателей обусловлено усилением метаболических процессов в эпителии проксимальных канальцев, осуществляющих секрецию этих веществ. Они не связаны с изменением почечного кровотока, поскольку последний, увеличиваясь очень умеренно в ходе гормонотерапии, снижается к концу курсового лечения глюкокортикоидами и АКТГ до исходных величин, а иногда и ниже (Н. Т. Савченкова; Barnett и соавт., 1951; Burnett и соавт., 1950; Kramer и соавт., 1952). В то же время, по Н. Т. Савченковой, экскреция фенолрот по окончании курса преднизолонотерапии остается выше исходного уровня (до лечения). Фильтрационная фракция почечного плазмотока (Н. Т. Савченкова) повысилась по окончании курса гормонотерапии у всех больных, за исключением 3 с хроническим гломерулонефритом, у которых она незначительно снизилась. Статистически достоверным увеличением фильтрационной фракции оказалось только у больных острым гломерулонефритом (р < 0,05), у которых до лечения она была наиболее низкой (10,8 ± 1,09%).
Влияние глюкокортикоидов на экскрецию электролитов в значительной степени зависит от состояния почек. У здоровых людей и животных их введение сопровождается умеренным снижением натриуреза и усилением экскреции с мочой калия (Fourman и соавт., 1950; Luetscher, 1954; Mills, Thomas, 1958). Степень изменения натриуреза и калиуреза под влиянием отдельных глюкокортикоидов различна (Ю. И. Иванов, 1965). При заболеваниях почек под влиянием преднизолонотерапии экскреция калия, как правило, увеличивается, а выделение натрия претерпевает ряд изменений: в течение первых 1,5—2 недель лечения натриурез нередко увеличивается, а к концу курса гормонотерапии уменьшается иногда до уровня ниже исходного (М. М. Мендельсон, 1961; Н. Т. Савченкова, 1965; Н. А. Ратнер и соавт., 1963). Наиболее выраженное нарастание натриуреза отмечается у больных с нефротическим синдромом, но в ряде случаев оно развивается по окончании курса преднизолонотерапии. Характер натриуретического действия глюкокортикоидов сложен и не может решаться однозначно. В какой-то степени оно может быть обусловлено усилением фильтрации натрия в клубочках (Slater и соавт., 1961). Наряду с этим ряд авторов высказываются в пользу непосредственного влияния глюкокортикоидов на канальцевый транспорт электролитов (Soffer и соавт., 1959; Stormont и соавт., 1959); наконец, оно объясняется антиальдостероновым действием глюкокортикоидов. В литературе имеются указания на то, что назначение больным гломерулонефритом с нефротическим синдромом различных глюкокортикоидов (кортизона, кортикостерона, преднизолона, триамсинолона и др.) нередко сопровождается схождением отеков, снижением альдостеронурии (Н. А. Ратнер и соавт., 1963; Luetscher и соавт., 1952; Mac-Call, Singer, 1963; Oliver, 1963; Jen Shoumin и соавт., 1965). Аналогичный эффект глюкокортикоидов наблюдается и при экспериментальном нефрозе (Das Gupta, Girond. 1958; Giroud и соавт., 1961). Антиальдостероновое действие глюкокортикоидов сводится не только к его угнетающему влиянию на продукцию альдостерона надпочечниками, но и к блокированию его действия на клеточном уровне (в том числе и на клетки почечных канальцев), что нашло свое подтверждение в опытах in vitro, проведенных Crabbe (1964). Развитие натриуреза сопровождается обычно и диуретическим эффектом, который также объясняется рядом причин. Некоторыми авторами возникновение стероидного диуреза связывается главным образом с увеличением уровня клубочковой фильтрации (Brod и соавт., 1963; Kleeman и соавт., 1958; Kramer и соавт., 1952), в то же время Gaunt и другие (1949) показали, что глюкокортикоиды блокируют действие АДГ на уровне почечных канальцев. Увеличение под влиянием кортизона клиренса свободной воды указывает на непосредственное действие его на проницаемость дистальных отделов нефрона для воды (Lindeman и соавт., 1961). Наряду с этим получены данные, свидетельствующие о том, что глюкокортикоиды нарушают продукцию АДГ в гипоталамусе (Soffer и соавт., 1959). Наконец, «мочегонное» действие глюкокортикоидов (преднизолона) связывается с их влиянием на продукцию альдостерона надпочечниками. По Oliver (1963), который тщательно обследовал (с многократным определением выделения альдостерона) 15 детей с липоидным нефрозом, развитию диуреза у них под влиянием преднизолонотерапии всегда предшествовало снижение уровня альдостеронурии. По его мнению, возникновение «стероидного» диуреза обусловлено угнетением продукции альдостерона и связанного с этим подавлением процессов реабсорбции натрия в канальцах, а не изменением уровня клубочковой фильтрации, коллоидно-осмотического давления плазмы и активности АДГ.
По нашему мнению, нельзя связывать во всех случаях подавление реабсорбции натрия в канальцах под влиянием глюкокортикоидов лишь с уменьшением продукции альдостерона. Такой вывод правомочен при анализе причин стероидного диуреза у детей с липоидным нефрозом (первичным нефротическим синдромом), у которых альдостерон образуется в очень больших количествах и, естественно, является основным фактором, определяющим задержку натрия. В то же время у больных с вторичным нефротическим синдромом развитие гиперальдостеронизма непостоянно, и усиленную ретенцию натрия могут определять другие факторы, помимо альдостерона, тем более, что на фоне диуреза и натриуреза, которые продолжаются обычно несколько дней, мы постоянно наблюдали увеличение уровня альдостеронурии. Нарастание продукции альдостерона при этом мы расцениваем как ответ на уменьшение объема внеклеточной жидкости, как компенсаторный акт, направленный на сохранение ее объема путем задержки натрия и воды. Проиллюстрируем эти положения примерами.
Больной С., 18 лет, поступил в нефрологическое отделение клиники 29/VIII 1964г. 18 августа после перенесенной за неделю до этого ангины появились отеки на туловище и ногах. При поступлении: отеки всего тела, бледен, брадикардия (пульс — 58 в 1 мин), систолический шум на верхушке сердца, ЛД — 170/100 мм рт. ст.; нормохромная анемия (ар. — 2 520 000, Hb — 48 ед.. цветной показатель — 0,96); в моче белок — 1%0; лейкоциты — 4—6 в п/зр., эритроциты — 1—2, цилиндры (гиалиновые и зернистые) — 0—3, жирноперерожденный эпителий — 2—3 в п/зр. Общий белок — 4,5 г%, Л/Г коэффициент — 0,52, остаточный азот — 36 мг%. Терапия острого гломерулонефрита была начата с назначения больному режима «голода и жажды». Уже на 4-й день лечения было отмечено нарастание диуреза и снижение цифр АД. Обследование больного на 7-й день лечения обнаружило увеличение уровня альдостеронурии в 1,5 раза. С 14 сентября было начато лечение преднизолоном, которое продолжалось 35 дней. Повторные обследования больного производились на 21-й день лечения преднизолоном и через 4 дня после его отмены. В ходе лечения у больного отмечены: увеличение числа эритроцитов и гемоглобина (соответственно до 3 880 000 и 68 ед.), увеличение клубочковой фильтрации, уменьшение протеинурия до 0,1%0, исчезновение цилиндрурии. Наряду с улучшением клинической картины заболевания, у больного наблюдалось снижение уровня альдостеронурии при максимальной дозе преднизолона, продолжающееся после его отмены (рис. 51). На фоне лечения максимальными дозами гормона у больного отмечено увеличение натриуреза, которое обязано не изменению реабсорбции натрия в канальцах (последняя возрастает благодаря натрийзадерживающему действию преднизолона), а улучшению клубочковой фильтрации и за счет этого —увеличению фильтрационного заряда натрия.
Рис. 51. Влияние лечения преднизолоном на выделение альдостерона, Na, К и диурез у больного острым гломерулонефритом.
а — до лечения; б — на фоне нарастания диуреза; в — при максимальной дозе преднизолона; г — после отмены гормона.
Отмена гормона ведет к уменьшению канальцевой реабсорбции натрия наряду с продолжающимся увеличением его фильтрационного заряда. Оба этих механизма обусловливают, в конечном итоге, нарастание у данного больного натриуреза по сравнению с исходным. Если в приведенном выше случае острого нефрита нельзя исключить, что улучшение клинической картины заболевания и нормализации продукции альдостерона обязаны не только влиянию преднизолона, но и естественному течению гломерулонефрита, то в следующем наблюдении снижение уровня альдостеронурии можно связать только с влиянием гормонотерапии.
Больная И., 18 лет, поступила в нефрологическое отделение клиники по поводу хронического диффузного гломерулонефрита с нефротическим синдромом с достаточной функцией почек (вне обострения). Давность заболевания — 3,5 года. При обследовании наряду с пастозностью всего тела выявлены: гипо- и диспротеинемия (общий белок — 5,75 г%, А/Г коэффициент — 0,72), холестеринемия — 281 мг%, протеинурия — до 2%0, остаточный азот — 33 мг%, клубочковая фильтрация — 76,8 мл/мин, экскреция фенолового красного — 53% за 2 ч. Удельный вес мочи достигал в отдельных анализах 1021. Определение альдостерона в моче производилось трижды: до лечения, на 8-й день лечения на фоне возросшего диуреза и на 5-й день после прекращения преднизолонотерапии. В результате лечения у больной сошли отеки, увеличилась клубочковая фильтрация, общий белок сыворотки увеличился до 6,12 г%, А/Г коэффициент — до 0,93.
Снижение уровня альдостеронурии у больной можно объяснить значительным падением канальцевой реабсорбции натрия (в %), что, наряду с увеличением клубочковой фильтрации, т. е. фильтрационного заряда натрия, привело по окончании курса лечения к нарастанию натриуреза. Усиления диуреза при этом не наблюдалось, что позволяет думать о различии механизмов развития «стероидного» натриуреза и диуреза (рис. 52).
Рис. 52. Влияние лечения преднизолоном на выделение альдостерона, Na, К и диурез у больного хроническим гломерулонефритом.
а — до лечения; б — на максимальной дозе преднизолона (на фоне наросшего диуреза); в — после отмены преднизолона.
Наконец, у больного П., страдавшего острым диффузным гломерулонефритом с затяжным течением, протекавшим с изолированным мочевым синдромом и нормальным исходным уровнем альдостеронурии, по окончании курса гормонотерапии наблюдалось значительное усиление натриуреза и диуреза. Выделение альдостерона при этом существенно не изменилось, клубочковая фильтрация снизилась более чем вдвое, а реабсорбция натрия уменьшилась на 2,45%.
В заключение следует отметить, что натрийуретический и диуретический эффект глюкокортикоидов может зависеть от самых разнообразных факторов: от исходного уровня продукции альдостерона, АДГ и других субстанций, которые прямо или косвенно влияют на водно-солевой обмен, от исходного состояния последнего и от способности почек так или иначе отвечать на воздействие этих гуморальных факторов (в том числе и самих глюкокортикоидов).