Больные с обострением, с постоянно бациллярной мокротой или с известной лекарственной устойчивостью микобактерий. Самое главное — получить подробные сведения о предшествующей химиотерапии. Если возможно, следует точно узнать, какие раньше применялись препараты, в каких дозах и комбинациях. Следует точно вести учет данных, чтобы можно было сравнивать результаты предшествующего лечения со всеми возможными доказательствами рентгенологического улучшения или ухудшения и тенденциями в отношении бацилловыделения. Необходимо приложить все усилия для выяснения того, что предшествующее лечение было не только назначено, но все препараты принимались в соответствии с назначением.
Многие обострения возникают потому, что больным просто не применялись достаточно длительно химиопрепараты. Если при предыдущем заболевании он получал одну из стандартных комбинаций (которая не привела к развитию лекарственной устойчивости) и мокрота его после химиотерапии абациллировалась, а рентгенологически наступило улучшение, возможно тогда, если позднее наступило обострение, что микобактерии его все еще чувствительны к ранее примененным препаратам. В то же время, если его лечили раньше одним препаратом, возможно, что микобактерии его сейчас устойчивы к этому препарату. Если он получал неудовлетворительную комбинацию препаратов, например стрептомицин дважды в неделю с изониазидом ежедневно, микобактерии его стали устойчивы сначала к изониазиду, потом к стрептомицину. Если он получал комбинацию препаратов в период, когда микобактерии его могли быть устойчивы к одному из двух применяемых препаратов, позднее они становятся устойчивыми и ко второму. Если мокрота больного остается бациллярной более 6 месяцев, а он утверждает, что якобы пользовался химиотерапией, возможно, что или больной не принимал препаратов, как ему было назначено, или микобактерии его стали к ним устойчивы. Рентгенологическое ухудшение в процессе лечения вызывает те же подозрения, если оно не вызвано нетуберкулезной причиной.
Определение лекарственной устойчивости. К сожалению, нет единого мнения по вопросу, какой из имеющихся методов является лучшим для определения лекарственной устойчивости. Методы, применяемые нашими бактериологами, сходны с используемыми Британским медицинским исследовательским советом и кажутся удовлетворительными [66]. Эти методы требуют предварительного посева мокроты, определение же устойчивости проводится на субкультуре (косвенный метод) с использованием плотной среды Левенштейна — Иенсена и двукратных разведений препарата. Этими методами результаты можно получить только через 2—3 месяца после посева мокроты. Прямой метод введения мокроты больного непосредственно в содержащую препарат среду дает результаты через 3—4 недели. При большом количестве микобактерий туберкулеза при бактериоскопии можно получить ранние указания о наличии лекарственной устойчивости [43, 67]. Мы бы пользовались результатами прямого определения, если бы они показали, что микобактерии больного лекарственноустойчивы. Но на современном уровне наших знаний у нас нет полной уверенности в ответе, что микобактерии чувствительны, если есть основания подозревать, что это не так. Мы предпочитаем ждать результатов косвенного определения. Всякая степень устойчивости выше нормальных биологических вариантов должна рассматриваться как потенциально обладающая клиническим значением [66].
В каждом случае, когда есть основания по химиотерапевтическому анамнезу подозревать лекарственную устойчивость, определения следует проводить по крайней мере тремя отдельными посевами. Лекарственная устойчивость особенно к ПАСК, может быть не установлена при однократном определении. И, наоборот, к неожиданному ответу о наличии лекарственной устойчивости по одной культуре следует отнестись критически.
План соответствующего режима химиотерапии. Несмотря на неизбежную задержку в получении результатов определения устойчивости, клиницист должен быть в состоянии принимать немедленное решение о соответствующем начальном режиме химиотерапии для своего больного. Если анамнез показывает, что некоторые из стандартных препаратов все еще могут быть эффективны, они должны быть включены в терапевтическое назначение, но не следует рассчитывать, что они предупредят развитие устойчивости к другим препаратам. Это означает, что может оказаться необходимым в ожидании результатов определения устойчивости назначать больному 4— 5 препаратов. Помимо больных, которые, к несчастью, первично устойчивы более чем к одному препарату, резервные препараты требуются только для тех, кто по своей собственной или ошибке врача пользовался ранее плохой химиотерапией. К несчастью, большинство из резервных препаратов обладает побочным действием и значительно дороже, чем стандартные препараты.
Доступные резервные препараты. Тиоацетазон (тиацетазон). Этот препарат один из тиосемикарбазонов. Он до некоторой степени не подходит к ряду резервных препаратов, так как сейчас считается, что в силу своей дешевизны и сравнительной эффективности он является удовлетворительной заменой ПАСК по крайней мере в некоторых развивающихся странах. Его дают перорально в один прием по 150 мг в сутки. Побочное действие выражается тошнотой и рвотой, головокружением, сыпью, желтухой и действием на костный мозг. Большое международное контрольное исследование токсичности тиоацетазона было проведено по двойному слепому методу примерно на 2000 больных, при сравнении комбинации стрептомицина, изониазида и тиоацетазона с комбинацией стрептомицина и изониазида [46]. Хотя частота побочного действия была существенно выше в группе, пользовавшейся комбинацией с тиоацетазоном, она была сходна с частотой побочного действия у других больных, которым стрептомицин, ПАСК и изониазид давали одновременно. Было сделано заключение, что токсичность тиоацетазона существенно не отличается от таковой ПАСК. Частота серьезных проявлений побочного действия— желтухи и гепатита, была очень незначительной и примерно равной в обеих группах; 2 случая агранулоцитоза наблюдались в группе с тиоацетазоном, но больные быстро выздоровели. Желудочно-кишечные нарушения, головокружение чаще были в группе с тиоацетазоном и есть некоторые доказательства, что тиоацетазон может способствовать повреждению восьмого нерва стрептомицином. Сыпь наблюдалась в 3,9% в тиоацетазоновой группе по сравнению с 1 % в контрольной, но в последней не было эксфолиативного дерматита. Отмечается значительная разница между странами по частоте побочного действия. Делается вывод, что в общем частота побочного действия так мала, что позволяет заменять тиоацетазоном ПАСК в развивающихся странах, но перед массовым применением препарата в каждой стране необходимо провести тщательное предварительное исследование. Есть основания предполагать, что токсичность может быть высока у больных англичан [52, 53], но эти сообщения были о выборочных группах. Штаммы микобактерий в различных странах отличаются своей чувствительностью к тиоацетазону [47], хотя клиническое значение этого все еще неясно. Перекрестная чувствительность имеет место с этионамидом (см. ниже).
Этионамид (альфа-этилизотионикотинамид) и его модификации.
Протионамид. Этионамид и протионамид — мощные противотуберкулезные препараты, которые можно давать перорально [56, 58]. Желательно давать препарат в дозе 0,5 г 2 раза в сутки, но некоторые больные не способны его переносить. В этом случае дозу 0,25 г дают утром и 0,5 г на ночь с тем, чтобы какие-либо желудочно-кишечные нарушения оставались незамеченными во время сна. Доза в 0,5 г почти определенно мала. Есть некоторые доказательства всасывания, если 0,5 г давать в суппозитории. Тошнота часто бывает при применении этионамида. Протионамид вызывает меньше побочных субъективных проявлений. Оба препарата обладают слабой и, вероятно, одинаковой токсичностью для печени. Другие виды побочного действия, о которых мало сообщалось: гинекомастия, периферический неврит, импотенция и акне. Есть предположение о тератогенном действии и по возможности следует воздерживаться от назначения его беременным женщинам. Выявляется некоторая разница в отношении желудочно-кишечной переносимости разными расами. Препарат, кажется, лучше переносится в Африке и Азии, чем в Европе или Америке. Лекарственная устойчивость развивается быстро, и некоторые штаммы первично устойчивы [38]. Он эффективен в отношении микобактерий туберкулеза бычьего типа. Имеется перекрестная устойчивость с тиоацетазоном [3], хотя и не полная. Некоторые штаммы, ставшие устойчивыми к тиоацетазону, не устойчивы к этионамиду, но обратного взаимоотношения нет.
Пиразинамид (амид пиразиноидной кислоты). Это мощный препарат, который можно давать перорально, но с двумя большими недостатками. К нему очень быстро развивается устойчивость, если его не применять в правильных комбинациях, и имеется значительный риск токсического действия на печень, которое иногда оказывается роковым. Мы даем обычно полную суточную дозу в 40 мг/кг в два приема с максимумом в 1,5 г в сутки. Однако Tousek и др. [69] сообщили о весьма удовлетворительных результатах, когда препарат применяли в тройной комбинации при дозе в 0,5 г 3 раза в сутки. Представляется возможным, что эта доза достаточна. У больного следует проверять функцию печени, желательно трансаминазу сыворотки, каждые 2 недели, по крайней мере в течение первых 6 месяцев. Уровень 40—80 единиц/мл требует повторного определения. Если повышение продолжается и достигает свыше 80 единиц или остается высоким, препарат следует отменить. Пиразинамид может вызвать уменьшение выделения мочевой кислоты и последующее повышение мочевой кислоты в сыворотке крови, в редких случаях вызывает боли в суставах, напоминающие подагру. Сыпь или лихорадка в связи с повышенной чувствительностью также иногда могут наблюдаться. Больные должны быть осторожны в отношении солнечного облучения, так как светочувствительность может привести к эритеме, напоминающей солнечный ожог. Определение устойчивости к пиразинамиду очень трудно, так как препарат активен только in vitro при низком рН. Первичная (естественная) устойчивость может быть, и микобактерии бычьего и другого «нечеловеческого» туберкулеза обычно устойчивы к этому препарату.
Циклосерин. Это антибиотик. Он обладает сравнительно слабым действием на микобактерии туберкулеза, когда применяется один, но оказывается очень ценным препаратом желательно в тройной комбинации для предупреждения устойчивости, например, к этионамиду. Его дают перорально, если возможно, в дозе 0,5 г 2 раза в сутки, но иногда больные не могут переносить более 0,75 или 0,5 г.
Главным проявлением токсического действия [77] являются нарушения со стороны нервной системы. Они могут выражаться в изменении поведения или тяжелой депрессии. Сообщалось о нескольких случаях беспричинного самоубийства. Больных и их родственников следует предупреждать об этой опасности и рекомендовать сразу извещать о всякой беспричинной депрессии. Могут быть судороги. Лучше избегать применения этого препарата, если в анамнезе имеется эпилепсия или большая психическая неустойчивость. Устойчивость к препарату развивается медленно, но определение устойчивости особенно трудно, так как клинически значимые признаки повышения устойчивости превышают ошибки метода определения.
Биомицин, канамицин и капреомицин. Все эти три препарата антибиотики, которые плохо всасываются при пероральном введении, и их следует вводить внутримышечно. Они были открыты в указанном порядке. Все они относительно слабого действия и все обладают потенциальной возможностью действия на VIII нерв и на почки. Хотя еще нет большого опыта в отношении капреомицина, он, кажется, по крайней мере так же эффективен, как и два других, и менее токсичен [37, 40]. Доза его составляет 1 г при одной внутримышечной инъекции в сутки. Токсичность этой дозы мала, но мочу следует регулярно проверять на белок, и лечение в случае каких-либо указаний на глухоту и головокружение прекращать. Перекрестная устойчивость между ними бывает часто и если больной получал какой-нибудь из них раньше, врач должен помнить, что его микобактерии могут быть устойчивы к другим [57]. Лекарственная устойчивость развивается легко ко всем трем препаратам.
Этамбутол (декстро-2, 2-этиленедииминоди-1-бутанол). Этамбутол — эффективный препарат in vitro и in vivo [36, 68]. Человеку его дают обычно в комбинации, так что суждение намного затрудняется, но лечение ограниченного числа больных одним препаратом [7] и опыт с комбинацией препаратов у хронически больных с устойчивостью [7, 37, 40] показали, что он ценен и сравнительно нетоксичен. Его дают перорально. Вначале рекомендовали дозу в 25 мг/кг в один прием в сутки на протяжении первых 60 дней, затем по 15 мг/кг, но недавно нашли, что и 20 мг/кг нетоксичны.
Основным токсическим проявлением бывает ретробульбарный неврит [37], который наблюдается редко при назначаемых в настоящее время дозах. Тем не менее в ожидании большего опыта у больного необходимо полное исследование глаз перед началом лечения и ежемесячная проверка остроты зрения. Всякие жалобы на затуманивание зрения или трудности различения цвета требуют немедленного обследования. По отмене препарата восстановление наступает быстро. Лекарственная устойчивость развивается, кажется, сравнительно быстро, если применяется один этамбутол. Этамбу-тол обещает быть высокоэффективным препаратом, сравнительно лишенным токсичности, и может даже, в конце концов, заменить ПАСК в стандартной химиотерапии.
Рифамицин и рифампицин. Рифамицин — антибиотик, впервые открытый в Италии [61]. Он обладает мощным действием in vitro и у животных, но у человека быстро разлагается печенью [11, 48]. Было найдено необходимым давать препарат в-виде внутривенных введений с целью получить соответствующие концентрации в крови, что является значительным неудобством.
Наблюдается малая токсичность. Модификация рифампицина, полученная теперь, хорошо всасывается перорально [11, 49] и может найти свое место среди резервных препаратов или даже в конечном счете в стандартной терапии. Дается однократная суточная доза в 450 мг.
Изоксил (4—4'-диизоамилокситиокарбанилид). Этот препарат в эксперименте показывает противотуберкулезное действие [26] и утверждают, что в комбинации со стрептомицином он приводит к такому же быстрому абациллированию мокроты, как изониазид, и предупреждает развитие устойчивости к стрептомицину, хотя в других отношениях не столь активен [23]. Исследование в Гонконге при комбинации с изониазидом показало, что по эффективности он значительно ниже ПАСК [59].
Его дают в больших дозах (6 г) перорально. Могут развиться лекарственноустойчивые микобактерии [37, 50]. Обзор литературы [21] определенно указывает, что в настоящее время изоксил не занял прочного места среди резервных препаратов.
Применение резервных комбинаций у больных с микобактериями, устойчивыми к стандартным препаратам. Больные с микобактериями, устойчивыми ко всем трем стандартным препаратам. Есть очень много оснований считать, что у таких больных тройная комбинация резервных препаратов имеет значительные преимущества перед комбинацией двух препаратов [8, 69]. Отличные результаты были сообщены недавно по использованию этионамида, пиразинамида и циклосерина вместе, хотя большие усилия были предприняты врачами по убеждению больных продолжать лечение при наличии побочного действия, часто неприятного, в частности тошноты, «вкуса лекарства» и, возможно, легкой депрессии. Пиразинамид должен в настоящее время стать заменителем этионамида. Первичная устойчивость к этионамиду и пиразинамиду является основанием для добавления четвертого препарата, капреомицин (возможно, с накоплением опыта рифампицин) наиболее подходит. Несмотря на то что исследование показывает устойчивость к изониазиду, часть микробной популяции может оставаться чувствительной и даже может оказать подавляющее действие на устойчивые микобактерии, по крайней мере в первые месяцы, так что можно добавлять изониазид. Лучше применять максимальное число препаратов вначале, когда микробная популяция больного велика, и затем снизить его, если один из препаратов вызовет неприятное побочное действие.
Если один из указанных препаратов, например капреомицин и этамбутол, вызовет непереносимость у больного, а также при установлении устойчивости к протионамиду или пиразинамиду они могут быть заменены.
И действительно, может случиться, что этамбутол с накоплением опыта станет препаратом первостепенного значения, может быть вместо циклосерина, самого слабого из предложенного тройного сочетания. Представляется возможным, что пероральное применение рифамицина (рифампицина) тоже найдет место.
Больные с микобактериями, действительно или возможно устойчивыми к двум из стандартных препаратов. В этом случае остальные препараты следует комбинировать с пиразинамидом (или этамбуталом) и протионамидом. Если остается ПАСК, следует рекомендовать избегать комбинации ее с протионамидом, так как оба вызывают желудочно-кишечные симптомы. Протионамид, вероятно, более мощный и может быть применен с циклосерином (или этамбуталом) и пиразинамидом.
Больные с микобактериями, устойчивыми только к одному из стандартных препаратов. Если это ПАСК, показано ежедневное применение стрептомицина и изониазида; если это стрептомицин, следует назначать изониазид с ПАСК в легких случаях, но в тяжелых случаях до абациллирования мокроты следует добавлять пиразинамид или этамбутол.
Больные, микобактерии которых устойчивы и к резервным препаратам. Некоторых больных плохо лечили стандартными препаратами, а затем резервными препаратами, так что их микобактерии устойчивы ко всем трем стандартным и большей части резервных препаратов. К счастью, большинство еще не получало этамбутола, а рифампицин еще не появился, когда печаталась эта книга. В ряде случаев мы успешно (и пока без неудач) применяли у этих больных комбинацию этамбутола и рифампицина с третьим резервным препаратом, еще пригодным для больного. Токсичность была небольшой.
Продолжение химиотерапии. При препаратах с потенциально опасным побочным действием, таких, как пиразинамид и протиоминамид, необходимо тщательное исследование функции печени, и их следует заменять другими препаратами при появлении токсического действия. Все отклонения от нормы должны быть проверены повторным исследованием до отмены препарата. В то же время препараты слишком часто отменяют при тягостных, но обычно небольших побочных явлениях. Следует помнить, что в большинстве этих случаев химиотерапия при всех ее неудобствах предотвращает смертельный исход.
Пробы с мочой возможны для пиразинамида, циклосерина, этионамида и некоторых других резервных препаратов, и дают возможность проверить, принимают ли амбулаторные больные свои препараты [29, 55].
Хирургия. Можно думать о резекции, если микобактерии больного устойчивы к двум и более из стандартных препаратов, процесс локализован и функция дыхания хорошая, особенно когда больной молод. Разумно отсрочить операцию до абациллирования мокроты по крайней мере методом бактериоскопии, обычно на 2-З месяца после начала лечения. В случаях, когда устойчивость могла развиться, но ее еще не установили, необходимо добавить еще препарат на время операции. Из резецированного легкого следует сделать посевы и определить, устойчивость микобактерий ко всем соответствующим препаратам.
Практически у большинства больных с устойчивостью заболевание слишком распространено для резекции.