Определение. Будучи вначале описан как заболевание поджелудочной железы, фиброзный кистоз, по современным представлениям, является наследственным заболеванием, поражающим как секретирующие слизь, так и другие экзокринные железы, с наличием повышенной вязкости слизи и высоким содержанием хлорида натрия в поте, что является основными проявлениями болезни [5]. Большинство клинических симптомов связано с обструктивными явлениями, вызванными вязкой слизью; в частности, в процесс вовлекаются легкие, придаточные полости носа, поджелудочная железа, желчные протоки, кишечник, слюнные железы и семявыносящие протоки. Обструкция бронхов ведет к вторичной инфекции и поражению легких, что в большинстве случаев является основным клиническим симптомом и самой частой причиной смерти. Заболевание поражает в основном детей, но все большее число больных доживает до зрелого возраста.
Распространенность и этиология. Распространенность колеблется от 1 на 500 до 1 на 3500 живых новорожденных. У больных с маловыраженными симптомами диагноз в младенчестве не ставится, и в одной серии наблюдений почти у 50% больных старше 17 лет заболевание было диагностировано после 9-летнего возраста [23]. Кистозный фиброз часто встречается у белого населения Европы и Америки, но редко — у негров и восточных народов. Оба пола поражаются в равной мере.
Болезнь передается как рецессивный признак. Больной гомозиготен, а его здоровые родители гетерозиготны. Подсчитано, что носителем этого рецессивного гена может быть 1 из 20 человек. До настоящего времени не найдено метода идентификации гетерозиготных субъектов, но сейчас сообщают, что в культуре кожных фибробластов как гетерозиготных, так и пораженных индивидов развивается легко распознаваемая цитоплазматическая внутривезикулярная метахромазия [3].
Патологическая анатомия. Примерно у 10% больных в период новорожденности отмечается мекониальный илеус. Обструкция обычно локализуется в области терминального отдела подвздошной кишки и обусловлена изменениями характера мекония. Он также чрезмерно вязок вследствие лежащей в основе страдания патологической секреции и содержит большое количество белков из-за отсутствия ферментов поджелудочной железы. Наличие альбумина представляет собой отклонение от нормы, оно может быть определено у кровных родственников, у которых позднее выявляется эта патология [27]. Кишечный эпителий обнажен и может быть обнаружена его дезорганизация с признаками вязкой слизистой секреции. На ранних стадиях в поджелудочной железе определяется расширение протоков с уплощением эпителия, расширением ацинусов и образованием кист. Позднее развивается диффузный фиброз с различной степенью инфильтрации лейкоцитами. Еще позже может наблюдаться замещение ткани железы жировой тканью с небольшими участками островковых клеток. Наконец, и они претерпевают изменения, и у больных, которые живут относительно долго, развивается сахарный диабет. Поражение печени напоминает процессы, происходящие в поджелудочной железе, с пролиферацией и расширением желчных протоков и портальным фиброзом, который может вызвать мультилобулярный цирроз, хотя эти изменения наблюдаются у небольшого числа больных. Желтуха встречается редко, хотя некоторые функциональные показатели печени могут быть изменены. Как результат цирроза может быть увеличена селезенка.
Основная патология со стороны легких — это необычно вязкий секрет слизистых желез, который может вызвать обструкцию бронхов, что приводит к осложнению вторичной инфекцией с развитием вначале гнойного бронхита, а потом часто к образованию обширных бронхоэктазов вследствие поражения стенки бронхов. Кроме того, могут наблюдаться рецидивирующие ателектазы небольших участков легких или, особенно у маленьких детей, сегментарные или долевые. Они могут осложниться вторичной инфекцией с последующей пневмонией или абсцессом легкого. Рецидивирующая инфекция приводит к прогрессирующему развитию фиброза и эмфиземы. В слизистых железах никакой очевидной патологии не обнаруживается. Секрет слизистых желез придаточных полостей носа также патологически изменен, вследствие чего часты хронические синуситы.
Хотя потовые и слюнные железы продуцируют измененный секрет, гистологически они совершенно нормальны. Секрет слезных желез не претерпевает изменений.
Ценность биопсии для установления диагноза сомнительна, хотя утверждали, что при биопсии участков слизистой оболочки прямой кишки можно увидеть характерные крипты с реснитчатым эпителием, заполненные слизью, которая иногда имеет слоистый вид. Отверстия крипт зияют, бокаловидные клетки часто чрезвычайно выражены [21].
Функциональные расстройства. Основное действие повышенного содержания хлористого натрия в поте заключается в значительной потере натрия и хлоридов при повышении температуры окружающей среды и подверженности вследствие этого грудных младенцев и детей раннего возраста тепловым ударам. Наибольшие поражения, разумеется, обусловлены повышенной вязкостью секретируемой слизи, приводящей к обструкции протоков, в результате чего развивается недостаточность секреции поджелудочной железы, а иногда и секреции желчи. Уменьшение панкреатической секреции частично препятствует отхождению мекония у некоторых новорожденных, что вызывает кишечную непроходимость. Каловые пробки могут встречаться и у детей более старшего возраста. Отсутствие ферментов поджелудочной железы вызывает также усиленную перистальтику толстой кишки и плохое всасывание. В ряде случаев обструкция желчных протоков достигает такой степени, что развивается желтуха.
Исследование функции дыхания обычно фиксируют снижение ЖЕЛ у больных с рентгенологическими изменениями в легких. При рецидивирующей или хронической инфекции бронхов увеличивается сопротивление дыхательных путей, причем снижение FEV — обычное явление. Может повышаться 00, возможна респираторная недостаточность с уменьшением PaO2 и увеличением PaCO2, вначале только при обострениях, а затем в терминальной стадии [1, 2].
Клиническая картина (симптомы и признаки). Респираторные симптомы. Заболевание следует подозревать у любого ребенка с рецидивирующими или хроническими поражениями верхних и нижних дыхательных путей. Симптомы со стороны органов дыхания фактически наблюдаются у всех больных, переживших младенческий возраст. В большинстве случаев симптомы проявляются уже у младенцев, в немногих случаях они развиваются позднее. Вначале кашель отмечается нечасто, позже он становится упорным и обычно имеет приступообразный характер. Частым признаком является свистящее дыхание. При прогрессировании заболевания могут появиться одышка и мокрота. Течение болезни характеризуется рецидивирующей острой респираторной инфекцией с пневмонией или гнойным бронхитом, иногда с ателектазом сегмента или доли. Часто отмечаются характерные клинические признаки бронхоэктазов и развитие «барабанных пальцев». У детей значительно страдает общее состояние с нарушениями роста и истощением. В поздних стадиях могут появиться цианоз и легочное сердце. Часты хронические воспаления придаточных полостей, полипы в полости носа. Наиболее частым возбудителем инфекции в дыхательных путях является гноеродный стафилококк, но может определяться также грамотрицательная флора: протей, кишечная палочка, палочка пневмонии, особенно если больной получал антибиотики.
Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. Мекониальный илеус встречается у новорожденных примерно в 10% случаев. У детей более старшего возраста могут встречаться каловые пробки, инвагинация и рецидивирующий пролапс прямой кишки. Примерно у 80% больных отмечаются симптомы недостаточности поджелудочной железы и расстройств всасывания. Они включают замедление роста, задержку развития, хороший или волчий аппетит, частый обильный зловонный стул и выпячивающийся живот.
Симптомы со стороны печени. Они встречаются относительно редко. Иногда развивается желтуха. Позднее могут появиться симптомы цирроза печени, иногда с признаками портальной гипертензии с гиперспленизмом или без него.
Тепловой удар. Потеря натрия и хлоридов с потом в условиях высокой температуры окружающей среды в сочетании с большим выделением воды вследствие потения может привести к циркуляторному коллапсу.
Рентгенологические данные. Изменения со стороны легких варьируют в зависимости от стадии заболевания и степени вовлечения легких. Рассеянные мелкие участки ателектазов или пневмонии могут дать на рентгенограмме характерную картину «снежной бури», но могут отмечаться также долевые или сегментарные ателектазы, большие участки пневмонии или полостные изменения при легочном абсцессе. Может наблюдаться и перераздувание легких.
Диагностика. Наиболее важным фактором в диагностике является подозрение на наличие этой патологии у любого ребенка или даже молодого человека с признаками хронической или рецидивирующей инфекции дыхательных путей, особенно при сочетании с соответствующими симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта. Все кровные родственники уже выявленных больных также должны быть исследованы. Наиболее простым демонстративным тестом, который дает 98% достоверности у детей, является определение содержания натрия и хлоридов в поте. Наиболее часто применяемый и безболезненный метод представляет собой ионофорез с пилокарпином для стимуляции местного потоотделения [12]. При кистозном фиброзе концентрация как натрия, так и хлоридов в поте составляет более 70 мэкв/л. Эта проба менее надежна у взрослых, у которых могут наблюдаться показатели, значительно превышающие границы нормы при отсутствии патологии [18]. Содержание натрия и хлоридов в поте у гетерозиготных лиц не изменено [23]. У больных кистозным фиброзом не отмечается падения уровня натрия в поте при применении 9-а-фтор-гидрокортизона или альдостерона, как это бывает в норме. Если содержание натрия в поте не снижается при применении альдостерона в дозе 0,1 мг на 1 кг веса в течение нескольких дней, то диагноз можно считать почти установленным. Эта проба может иметь значение у подростков или взрослых, у которых определение абсолютных величин натрия в поте не является диагностически ценным [10].
Получение пота для исследования может быть затруднено у новорожденных и у некоторых больных с сухой кожей. Содержание натрия в поте можно измерить с помощью методики, при которой чувствительный к натрию электрод помещается непосредственно на кожу [13]. У детей младенческого л раннего возраста может быть полезным для установления диагноза исследование кусочков ногтей на содержание натрия (или калия), если исследование пота не дает точных результатов [17].
Повышение вязкости и понижение содержания трипсина (или других ферментов поджелудочной железы) в содержимом двенадцатиперстной кишки раньше считалось важным диагностическим признаком. Получение дуоденального содержимого — мучительная процедура в детском возрасте и ее следует избегать, если клинические признаки и исследование пота делают диагноз почти вероятным. Непрямое определение трипсина в фекалиях с использованием желатиновой пленки может дополнить исследование и помочь избежать зондирования. При недостаточности поджелудочной железы всегда определяется повышение содержания общих свободных жирных кислот в кале. Больные могут выделять до 30 г жиров в сутки.
Профилактика. Все кровные родственники детей с этой болезнью являются гетерозиготными носителями этого признака и их следует предупредить в отношении риска вступления в брак с другими гетерозиготными носителями. Семейный анамнез и, может быть, в настоящее время кожная проба на фибробласты могут помочь в идентификации носителей этого гена. Всем детям, известным как гетерозиготные по этому признаку, следует возможно раньше произвести исследование пота, для того чтобы профилактические мероприятия можно было проводить до появления симптомов. Больным с таким заболеванием нужно давать большие количества соли в жаркую погоду или при интенсивном потении. Корь и коклюш могут протекать очень тяжело у таких больных, поэтому их стоит вакцинировать против этих заболеваний возможно раньше. Диетотерапия и лечение препаратами поджелудочной железы должны начинаться сразу же после установления диагноза.
Лечение [7, 23]. Было найдено очень правильным лечить таких больных в специальных центрах, где персонал имеет опыт в отношении этого заболевания и где легче инструктировать родителей, как ухаживать за такими детьми и поддерживать их моральное состояние. Насколько это возможно, ребенок должен лечиться в домашних условиях, хотя при некоторых неотложных состояниях может понадобиться госпитализация.
Кишечная непроходимость, вызванная меконием, обычно требует хирургического лечения, часто илеостомии. У других детей лечение сводится к поддержанию нормального уровня питания, облегчению очищения дыхательных путей и борьбе с вторичной инфекцией органов дыхания. Назначается высококалорийная диета с большим количеством белка, а содержание в ней жира обусловливается симптомами и степенью недостаточности поджелудочной железы, на что указывает уровень стеатореи. Недостаток панкреатических ферментов восполняется приемом панкреатина в порошке, доза которого определяется в зависимости от тяжести симптомов. При жаркой погоде назначаются дополнительно соль и жидкость для компенсации потери их с потом. Рекомендуются витамины A, D и Е. Младенцам со склонностью к гипопротромбинемии следует назначать витамин К [23].
Очищение бронхов осуществляется с помощью позиционного дренажа, дыхательных упражнений и физической деятельности. Применение лечебной палатки с влажным воздухом во время сна дает хорошие результаты в отношении уменьшения вязкости мокроты, кашля и осложнений вторичной инфекцией. В палатке используются специальные распылители, работающие на сжатом воздухе. Кислород вызывает повышение вязкости секрета и повреждение слизистой оболочки бронхов. Для того чтобы уменьшить испарение и исчезновение водяного тумана в палатке после ингаляции, применяется 10% пропиленгликоль. Распылитель используется для образования частичек с диаметром 1—5 мк. Туман должен быть таким густым, чтобы больной был в нем еле виден. Для этой цели использовались также ультразвуковые распылители. При резко выраженном свистящем дыхании следует назначать аэрозоль с 0,5% изопреналином. Полимиксин и неомицин также вводились в аэрозоле, но их следует применять с осторожностью. Ингаляции неомицина могут вызвать стойкую глухоту.
Терапия антибиотиками должна быть основана на чувствительности возбудителей и проводиться по принципам, изложенным в главе 5. Частота и продолжительность такой терапии зависят от тяжести и хроничности респираторных инфекций. Интенсивное и длительное лечение следует проводить по поводу каждого обострения. Одни авторы высказываются против непрерывного лечения, другие рекомендуют различные курсы химиотерапии каждые несколько недель для уменьшения возможности суперинфекции резистентными микроорганизмами.
Прогноз. До появления антибиотиков широкого спектра действия прогноз был неблагоприятным и большинство детей умирало, не достигнув 10 лет. Смерть обычно наступала в результате респираторной инфекции. С совершенствованием раннего выявления и разработкой методов бронхиального дренажа и химиотерапии прогноз значительно улучшился. Среди 49 больных, диагностированных на ранних стадиях болезни, при проведении полного комплекса профилактических мероприятий за период наблюдения в 4,5 года не отмечено ни одного случая смерти, а также ухудшения функции или заболеваний органов дыхания. В другой группе наблюдались также 49 больных, у которых в момент выявления легочные изменения были уже тяжелыми, но во всей серии из 98 случаев показатель смертности составлял только 2,5% в год, при этом смертельных исходов в возрасте до 6 лет не было отмечено ни разу [7]. Shwachman [23] сообщил более чем о 100 больных, достигших возраста 17 лет, многие из которых окончили университет, 12 вступили в брак, а 11 стали матерями. Какова будет продолжительность жизни таких больных, еще неясно, так как прогноз стал более благоприятным лишь в последние годы.