В странах, где нет экономических трудностей в отношении лечения, изониазид, стрептомицин, соли ПАСК в порядке их эффективности являются стандартными препаратами для лечения туберкулеза. Порядок эффективности был установлен различными контрольными клиническими исследованиями, в частности Британского медицинского исследовательского Совета [15, 44] и на основании общего клинического опыта. Значение тиоацетазона * (тиацетазона) как заменителя ПАСК установлено контрольными исследованиями в Африке и Индии [20, 74], хотя эта замена не может быть рекомендована для стран, в которых экономически возможно применение ПАСК [81].
Вскоре после введения химиотерапии оказалось, что микобактерии туберкулеза быстро приобретают устойчивость к противотуберкулезным препаратам. Было установлено, что можно значительно уменьшить, если не ликвидировать, развитие устойчивых микобактерий применением правильных доз и комбинаций препаратов [13, 15, 30, 44]. К сожалению, еще до установления лучшей комбинации препаратов и широкого ее применения микобактерии туберкулеза многих больных стали лекарственноустойчивы, и эти больные заразили своими устойчивыми микобактериями других. Определение лекарственной устойчивости требует 6—8 недель. Хотя некоторые из двойных комбинаций высокоэффективны в предупреждении развития приобретенной устойчивости, стандартной практикой сейчас является начинать лечение впервые выявленных больных всеми тремя препаратами. Если у больного установлена первичная устойчивость к одному из трех препаратов, два других все еще являются эффективной комбинацией для предупреждения устойчивости ко второму или третьему препарату.
Стандартные комбинации препаратов для впервые диагностированных больных.
Госпитализированным больным моложе 40 лет назначают стрептомицин 1 г в одной инъекции в сутки, плюс изониазид по 100 мг через рот 2 раза в сутки, плюс ПАСК по 5 г 3 раза в сутки ежедневно. Это — наиболее мощная комбинация препаратов. При первичной устойчивости микобактерий больного к стрептомицину или изониазиду эта доза ПАСК достаточна для предупреждения развития устойчивости к остальным препаратам. Однократная доза ПАСК не должна быть менее 5 г. В одном из ранних контрольных исследований было показано, что если суточную дозу ПАСК давать в четыре приема, суточная доза в 5 или 10 г значительно менее эффективна, чем в 20 г для предупреждения развития устойчивости к стрептомицину [15]. В то же время 5 г натриевой соли ПАСК 2 раза в сутки оказалось столь же эффективным, как та же доза 4 раза в сутки для предупреждения развития устойчивости к изониазиду [44]. Возможно, хотя это не доказано, что результаты могут быть также хороши, если ПАСК давать по 5 г 2 раза вместо трех в сутки. Действительно, в исследовании в Мадрасе бактериологические результаты после 6 месяцев были одинаковыми в группе получавших 6 г ПАСК с 200 мг изониазида в один прием утром, и в группе получавших по 5 г ПАСК и 100 мг изониазида дважды в сутки [74]. Есть много данных, некоторые из них косвенные [180], позволяющих считать, что все три препарата можно давать в один прием в сутки, однократную дозу ПАСК в 10 г в сочетании с 200 мг изониазида и 1 г стрептомицина.
Госпитализированные больные старше 40 лет. В возрасте старше 40 лет очень возможны вестибулярные расстройства от стрептомицина. Контрольное исследование показало, что уменьшение дозы до 0,75 г в сутки приводит к уменьшению их частоты без снижения эффективности [35]. Как выход в течение многих лет мы назначаем стрептомицин по 1 г 3 раза в неделю при ежедневном приеме изониазида и ПАСК. Теоретически, при наличии у больного первичной устойчивости к ПАСК, эта доза стрептомицина при интермиттирующем методе применения может оказаться недостаточной для предупреждения устойчивости к изониазиду, но на практике у нас не было неудач во многих сотнях случаев. Риск, таким образом, если он не только теоретический, должен быть очень мал. Преимущества заключаются в уменьшении числа инъекций и эта комбинация, таким образом, более оправдана при позднейшем применении с большим удобством для амбулаторных больных.
Госпитализированные больные, микобактерии которых, как известно, полностью чувствительны к стандартным препаратам. Когда известны результаты первого определения чувствительности и микобактерии полностью чувствительны ко всем препаратам, больным с тяжелым заболеванием рационально продолжать давать ежедневно стрептомицин и изониазид, отменив менее мощный препарат ПАСК. Но если больной пожилого возраста, и вначале его лечили стрептомицином 3 раза в неделю, ПАСК и изониазид следует продолжать давать, так как интермиттирующее применение стрептомицина может не оказаться достаточным во всех случаях для предупреждения развития устойчивости к изониазиду.
Больные, выписанные после госпитализации. Ко времени выписки больного после госпитализации обычно известно, что микобактерии у него чувствительны к стандартным препаратам. Если нельзя получить культуру для определения чувствительности микобактерий и мокрота остается абациллярной, можно допустить, что нет большой опасности, даже если микобактерии у него первичноустойчивы к одному из препаратов. Удобно поэтому продолжать лечить комбинацией только двух препаратов. Если больной регулярно принимает препараты, их удобно назначать для приема перорально: 10 г натриевой соли ПАСК и 200 мг изониазида в один — два приема в сутки. Рекомендуется давать препараты в одной смеси, часто применяются таблетки или гранулы [27]. Если больной менее надежен, полезный выход — назначать 1 г стрептомицина и 14 мг/кг изониазида (или 900—1000 мг для взрослого) вместе с пиридоксином — 10 мг для предотвращения токсичности изониазида, все три препарата одновременно под контролем дважды в неделю. Было показано [73], что эта комбинация по крайней мере столь же эффективна, как и комбинация изониазида и ПАСК в обычно принятых дозах.
Амбулаторное лечение впервые диагностированных больных. Обычно это менее тяжелые больные, которых лечат сначала на дому. Если по некоторым причинам приходится лечить на дому больного с тяжелым процессом, химиотерапия должна применяться соответственно указанным выше правилам. Если состояние больного не очень тяжелое и мокрота при бактериоскопии абациллярна, не представляет риска начать лечение со стрептомицина по 1 г 3 раза в неделю одновременно с ПАСК и изониазидом. Если посевы дают отрицательный результат к концу 3 месяцев, лечение продолжают ПАСК и изониазидом ежедневно или стрептомицином, изониазидом и пиридоксином дважды в неделю.
Изменения в стандартной химиотерапии. Многие клиницисты превышают суточную дозу изониазида в 200 мг, указанную выше. Обширная литература показывает, что отмечаются большие индивидуальные различия в скорости метаболизма изониазида и соответствующие различия в сроках, когда изониазид можно определить в теоретически тормозящей концентрации в крови (см. обзор Шотландского Торакального общества [59]). Есть данные, что людей можно грубо разделить на медленных и быстрых инактиваторов изониазида. Одно время предполагали, что индивидуальная доза изониазида поэтому должна быть в соответствии со скоростью его исчезновения из крови. Фактически же сейчас есть ряд контрольных исследований [59], которыми не удалось доказать более чем пограничные и статистически недостоверные преимущества высоких доз изониазида, применяемого в комбинации с другим препаратом, даже если высокая доза дает лучшие результаты при применении только изониазида [19, 24]. Даже если он применяется один, доза выше 9,6 мг/кг не оказывает дополнительного действия [72]. Может быть оправдано назначение высоких доз на ранних стадиях лечения очень тяжело больных в силу возможного пограничного преимущества, но нет оснований для ежедневного назначения, как правило, дозы больше 200 мг. Тем не менее, если стрептомицин и изониазид применять дважды в неделю, а не ежедневно, возможно, что высокая доза изониазида, рекомендованная выше, важна для обеспечения успешного исхода у большого процента больных. Минимальная доза в 300 мг требуется также при применении тиоацетазона.
Одно время комбинация стрептомицина дважды в неделю с ежедневым приемом изониазида применялась широко. Такая комбинация приводила к развитию изониазидоустойчивых штаммов микобактерий туберкулеза примерно в 13% случаев. Этого никогда не следует делать. При явной токсичности специфического препарата клиницист должен быть уверен в том, что больной получит адекватную заменяющую комбинацию, которая обеспечит условия, при которых лекарственная устойчивость не разовьется. Исследование по стандартной химиотерапии Международного союза борьбы с туберкулезом [33] показало заметное снижение эффективности результатов при перерывах или изменениях лечения.
Доказательства эффективности стандартной химиотерапии. Лучшим доказательством сравнительной эффективности различных комбинаций двух стандартных препаратов являются данные ранних исследований Британского медицинского исследовательского совета [43, 44]. Эти исследования показали, что наиболее мощной комбинацией было ежедневное применение стрептомицина с изониазидом, которое оказалось лучше ежедневных приемов ПАСК со стрептомицином и ежедневных ПАСК с изониазидом, хотя это превосходство не во всех случаях было статистически значимо. Комбинация прерывистого применения стрептомицина с ежедневным изониазида оказалась хуже остальных. Результаты после 3—6 месяцев ежедневного применения ПАСК и изониазида в этих ранних исследованиях Британского медицинского исследовательского совета в Англии были значительно лучше, чем результаты позднейших исследований в Африке и Индии, в которых лечение и наблюдение продолжались в течение года и заболевание в среднем было более тяжелым.
Когда стало очевидным наличие первичной лекарственной устойчивости, наша группа стала с самого начала лечить тремя препаратами, как указано выше. В результате этого и разработки методов определения устойчивости, способных выявлять даже низкие степени клинически значимой лекарственной устойчивости [66], мы смогли получать абациллирование мокроты почти во всех случаях впервые диагностированного туберкулеза легких, микобактерии при которых к началу лечения были чувствительны по крайней мере к 2 из 3 стандартных препаратов [13, 30]. Сходные результаты сообщили многие авторы и эти утверждения нашли существенную поддержку в большом международном исследовании, катающемся далеко зашедшего туберкулеза легких, проведенном Международным союзом борьбы с туберкулезом [33].
Сроки абациллирования мокроты. В исследовании, проведенном на 452 госпитализированных больных, леченных в течение 10 лет, примерно у 50% посевы стали давать постоянно отрицательные результаты через один месяц, 80% через 3 месяца, 98% через 6 месяцев, абациллирование было достигнуто у всех больных через 10 месяцев [13]. У других больных положительные результаты посевов иногда бывали до года. В ряде наблюдений с частыми бактериологическими исследованиями [16] положительные результаты в отдельных посевах, иногда с лекарственноустойчивыми микобактериями, встречались на втором году и позже (в период химиотерапии или после нее), но обычно не означали обострения. В нашем опыте этого не встречалось, может быть, потому, что мы рано проводили интенсивное лечение и менее интенсивно проводили поздние бактериологические исследования. Скорость абациллирования, конечно, зависит от тяжести исходного заболевания, оно наступает позднее у больных с распространенными кавернами и большим количеством микобактерий туберкулеза.
Длительность химиотерапии и связь ее с обострениями. Несколько лет назад [12] мы сравнивали выделение микобактерий туберкулеза из резецированных участков легкого после разных сроков химиотерапии с частотой обострения после разных сроков химиотерапии, по данным разных исследований, в Эдинбурге. Мы нашли параллелизм между выделением микобактерий и частотой обострений, частота выделения несколько превышала частоту обострений. Оба показателя быстро снижались после одного года химиотерапии. Частота обострений и выделения микобактерий 2 и 1 % соответственно у больных, которым была проведена химиотерапия от 12 до 18 месяцев; оба показателя упали до нуля у пользовавшихся химиотерапией более 18 месяцев. Правда, число резецированных легких после более чем 18 месяцев химиотерапии было мало, но около 260 больных, многие из которых с далеко зашедшим заболеванием, пользовались химиотерапией без обострений более 18 месяцев. Ноте [30] сообщил о 771 бацилловыделителе, леченном в Эдинбургских больницах за 6 лет, с 1955 по 1960 г., при чувствительности микобактерий вначале по крайней мере к двум стандартным препаратам. Все стали абациллярными и только у 2 развилась устойчивость в обоих случаях к изониазиду в период десенсибилизации. Частота обострений в этой группе составила 2,1%. При использовании комбинаций химиопрепаратов, в которых стрептомицин не применялся или применялся более короткий период, чем в большинстве эдинбургских случаев, Британский исследовательский совет в исследовании, в котором длительность химиотерапии определялась наудачу для больных с хроническим распространенным туберкулезом легких, показал высокую частоту обострений (62%) у больных, лечившихся химиопрепаратами только в течение 6 месяцев, значительную (19%) у лечившихся в течение года, но значительно меньшую (4%) у лечившихся в течение 2 лет. Удлинение лечения до 3 лет не повысило эффективности.
Из этих и других данных ясно, что ни один больной туберкулезом легких не должен пользоваться химиотерапией менее года. Разумно не назначать ее меньше чем на 15 месяцев даже при минимальных заболеваниях. Больные с умеренно выраженным заболеванием должны получать ее 18 месяцев. Хотя возможно, что 18 месяцев могут оказаться достаточными для подавляющего большинства больных, рекомендуется во избежание обострений у больных с далеко зашедшим процессом и с остаточной открытой каверной продолжать ее 2 года. Нет доказательств, что продолжение лечения более 2 лет повышало эффективность его [16].
* Это название рекомендовано теперь Всемирной организацией здравоохранения.