Теория вакцинации BCG и штаммом Vole сходна с теорией вакцинации против оспы — искусственное создание поражения, вызванного невирулентным возбудителем, которое создает иммунитет против более поздней инфекции вирулентным возбудителем. Хотя вакцинация штаммов Vole показала, что она вызывает иммунитет такой же степени, как вакцинация BCG, недостатком ее является то, что относительно высокая доза Vole вызывает заметную частоту местных реакций волчаночного характера. При применении меньшей дозы часть лиц с виражом реакции из отрицательной в положительную относительно мала, несмотря на создание высокой степени иммунитета против туберкулеза. Вираж туберкулиновой реакции — полезный показатель эффективности вакцинации, так что малый вираж практически невыгоден [6 и 7]. Поэтому вакцинации штаммом Vole больше не придается значения.
История. BCG означает «бацилла — Calmette — Guerin». Исходным был бычий штамм микобактерий туберкулеза, выращиваемый французскими учеными в течение многих лет в лаборатории, главным образом на Сотон-картофельной или желчно-картофельной среде. Было установлено, что постепенно он утрачивал вирулентность в отношении лабораторных животных, впервые он был применен перорально грудным детям во Франции в 1922 г. Популярности вакцины был нанесен ущерб Любекской катастрофой 1930 г., когда заражение вакцины вирулентными микобактериями туберкулеза привело к смерти многих грудных детей в Германии. Вакцину готовят теперь всегда в специальных лабораториях, где принимаются большие меры предосторожности против попадания каких-либо вирулентных штаммов. Вакцинация производилась вначале через рот, но с 1930 г. в Скандинавии начали внутрикожное ее введение. Хотя собрано много данных по эффективности вакцины, единственное исследование с действительно хорошим контролем было проведено в предвоенные годы Aronson и его женой на детях индейцев Северной Америки [2]. Очень убедительные результаты были получены Sergent и Ducros-Rougebief [74], вакцинировавшими новорожденных из семей, в которых уже погиб от туберкулеза хотя бы один ребенок.
На основании своего прежнего опыта Скандинавские страны начали международную кампанию по вакцинации BCG в разоренной Европе непосредственно после войны. Она была продолжена Всемирной организацией здравоохранения и распространена на североафриканские и азиатские страны. В Англии BCG была введена вначале для групп особого риска, как медицинские сестры, студенты-медики и находящиеся в контакте с больными туберкулезом (в 1949 г.). Большое контролируемое исследование Британского медицинского Совета на оканчивающих школу было начато в 1950 г., и с 1954 г. большинство местных учреждений Англии начали добровольную вакцинацию оканчивающих школу. Детей вакцинируют сейчас во многих европейских странах, но в разном возрасте и с разным охватом. В США; где контролируемое исследование было менее успешным, вакцинация применяется сравнительно мало. В Англии грудных детей вакцинируют в родильных домах в некоторых районах с большим распространением туберкулеза, и вакцина применяется, как правило, находящимся в контакте с больными, на которых послано извещение о туберкулезе, медицинским сестрам и студентам-медикам. В большинстве мест вакцинация организуется администрацией на добровольной основе для оканчивающих школу в возрасте 13 лет, хотя из центра санкционировано снижение этого возраста до 10 лет, если частота положительных реакций на туберкулин у 13-летних несоответственно высока. В тропических и развивающихся странах масштабы кампаний, начатых Всемирной организацией здравоохранения или местными организациями, различны в зависимости от местных условий. В Бразилии распространена пероральная вакцинация детей, по мало данных об ее эффективности. Пероральная вакцинация одно время была широко распространена в СССР, но в настоящее время применяется внутрикожный метод.
Типы вакцины. Известно, что между разными штаммами BCG и вакцинами отмечаются, очень большие различия. Их следует тщательно стандартизировать; если вакцина слишком «вирулентна», будет больше осложнений; если она слишком «слаба», снизится число виражей и эффективность вакцинации, вероятно, снизится. Вакцину следует также применять под строгим контролем, так как микобактерии очень чувствительны к дневному и солнечному свету. В течение многих лет стандартная вакцина была «жидкой» свежеприготовленной, которую следовало использовать в течение недели и меньше по приготовлении. За последние годы была получена «замороженная высушенная» вакцина. Ее большим преимуществом является возможность хранения в течение значительно длительного времени. Хранить ее следует при температуре ниже 6°, что сохраняет ее эффективность свыше года, хотя вряд ли она испортится при хранении в течение короткого времени, до недели, при температуре свыше 20° при перевозке. Она может испортиться в течение 1—2 дней при температуре свыше 37°, что может иметь место в местах с жарким климатом.
Техника применения. Вакцины в прошлом применялись обычно путем внутрикожного введения 0,1 мл в нижнюю треть дельтовидной мышцы. У грудных детей дозу можно разделить на два введения по 0,05 мл в каждую руку. Недавно стали применять метод введения вакцины множественными уколами. При введении замороженной, высушенной вакцины инструментом, Производящим 20 уколов на 2 участках кожи, частота положительных реакций на туберкулин через 10—13 недель и к 9—11 месяцам после вакцинации, такова же, как и при внутрикожном методе [9]. Описана внутрикожная вакцинация с использованием сжатого воздуха, она считается приемлемой для учащихся. Первое исследование дало результаты, сравнимые с результатами стандартного метода внутрикожного введения вакцины шприцем [35].
При внутрикожном введении через 3—4 недели появляется папула, которая держится обычно несколько недель, дает небольшое изъязвление и исчезает. Иногда наблюдается небольшое увеличение дренирующих лимфатических узлов. Туберкулиновая проба дает через 3 месяца положительный результат, при жидкой вакцине обычно через 6 недель, при замороженной, высушенной несколько позже.
Осложнения. Осложнения вакцинации BCG очень немногочисленны. Может иметь место вторичная местная инфекция и иногда привести к образованию абсцесса или отеку и размягчению дренирующих лимфатических узлов, иногда заканчивающихся абсцессом. Могут быть холодные абсцессы дренирующих лимфатических узлов. Местные волчаночные реакции очень редки, большей частью при узком рукаве платья ребенка. Есть сообщения о случаях узловатой эритемы. В мировой литературе сообщается о 4 случаях смерти, которые связывают с BCG. Они наступили среди более 100 млн. вакцинированных и, вероятно, связаны с особенностями организма погибших. Различные осложнения бывают примерно у 2% вакцинированных.
Доказательства эффективности. С хорошим контролем проведено 4 исследования по вакцинации BCG. Первое из них, проведенное Aronson и его женой на северно-американских индейцах в 1936—1938 гг., показало высокую степень иммунитета, сохранившегося в течение 20 лет. Смертность от туберкулеза по сравнению с невакцинированной контрольной группой уменьшилась на 82% [2]. Второе исследование провели Rosenthal и сотр. [70] на грудных детях Чикаго в 1937—1948 гг., создавшее иммунитет у 74% на 12—23 года. В 1950—1952 гг. Британский медицинский исследовательский совет начал контролируемое исследование на 56 000 оканчивающих городскую школу, которые прослежены сейчас на протяжении свыше 7,5—10 лет [7]. Было достигнуто снижение туберкулеза на 79% в группе вакцинированных. В Южной Индии Frimodt-Moller получил снижение пораженности на 62%. Исследование, проведенное Службой здравоохранения США в Пуэрто-Рико и на юге США, показало менее удовлетворительные результаты [15]. Неясно, связана ли разница с различием вакцин, распространением слабой степени чувствительности к туберкулину в этих районах, что уже само по себе может вызвать некоторый иммунитет, или низкой пораженностью контрольной туберкулинотрицательной группы или с условиями проведения исследования [37]. Как бы то ни было, английское и индийское исследования определенно показали, что эффективной вакциной можно достичь высокой степени иммунитета. Изучение возрастной заболеваемости в трех Скандинавских странах, где массовая вакцинация проводится в различном возрасте, показало, что вакцинация оказывает заметное благоприятное действие на пораженность [5].
Вакцинация BCG поэтому является одним из наиболее важных и самых дешевых методов предупреждения туберкулеза. Для развитых стран разумна английская система вакцинации оканчивающих школу и групп особого риска. Страны с малым распространением туберкулеза в состоянии отменить вакцинацию, но об опасности для отправляющихся за границу туберкулинотрицательных лицах не следует забывать. Для развивающихся стран вакцинация BCG, вероятно, является одним из самых дешевых и наиболее эффективных методов борьбы с туберкулезом.