Этиология карциноида, так же как и других злокачественных новообразований, остается неясной.
Опухоль, не осложненная карциноидным синдромом, часто в течение длительного промежутка времени не вызывает никаких клинических проявлений. Последние возникают при любой локализации карциноида, если опухолевый процесс захватывает регионарные лимфатические узлы и брыжейку либо проникает в слизистую оболочку. Это редко происходит при карциноиде аппендикса и очень часто наблюдается в случаях поражения кишечника. При распространении данной опухоли и инвазивном росте происходит массивное образование соединительной ткани в близлежащих тканях, что постепенно приводит к активному сморщиванию и рубцовому перерождению брыжейки в соответствующих отделах желудочно-кишечного тракта. Подобные нарушения способствуют возникновению кишечной непроходимости, чаще по типу инвагинации или заворота.
Лишь в последнее десятилетие были получены новые данные о клинической картине и патогенезе так называемого «карциноидного синдрома». Первоначальные представления о сущности последнего тесно связаны с открытием и изучением серотонина и современными взглядами на нарушения его обмена при различных патологических состояниях.
Недавние исследования Penttila и Lempinen (1968), проведенные на биопсионном материале с использованием обычных окрасок и метода флюоресценции, установили, что энтерохромаффинные клетки на всем протяжении желудочно-кишечного тракта богаты серотонином — 5-гидрокситриптамином (5-ГОТ).
До последнего времени большинство исследователей рассматривало «карциноидный синдром» как следствие периодически возникающего повышенного поступления в кровь серотонина, продуцируемого энтерохромаффинными клетками. Действительно, карциноиды обладают способностью превращать триптофан в серотонин, причем половина поступающей с пищей аминокислоты расходуется клетками опухоли, что создает реальные предпосылки для возникновения эндогенного авитаминоза никотиновой кислоты, для образования которой триптофан также необходим.
Grahame-Smith (1964) in vitro после инкубации срезов карциноида с триптофаном, меченным радиоактивным углеродом — С14, в присутствии ингибиторов декарбоксилазы наблюдал образование 5-гидрокситриптофана, являющегося предшественником серотонина.
При функционирующих карциноидах некоторые исследователи находили в крови увеличение содержания серотонина выше 0,1 — 0,3 мкг/мл, а в моче — значительное повышение концентрации 5-гидроксиндол-уксусной кислоты (5-ГОИУК), достигающее 50— 500 мг при норме 2—10 мг (Pernow и Walnenstrom, 1954, 1957; Uden-friend, 1955; Jones и др., 1968). Однако Lembeek (1953) уже давно предостерегал от излишнего увлечения серотониновой теорией происхождения «карциноидного синдрома» и высказывал предположение о возможном значении других биологически активных веществ, вырабатываемых опухолью.
Клинические наблюдения свидетельствовали о том, что, как правило, на высоте спонтанных приступов покраснения в крови не наблюдалось повышения концентрации серотонина. Внутривенное введение серотонина не сопровождалось типичными приступами покраснения. Ингибиторы декарбоксилазы, уменьшающие синтез серотонина, а также прямые антагонисты действия последнего (ципрогептадин и метизергид) оказались весьма мало эффективными средствами борьбы с приступами покраснения (Sjoerdsma и Melman, 1964).
Внутривенное введение адреналина больным с карциноидом сопровождалось типичными приступами покраснения, что позволило отнести адреналиновый тест к числу диагностических проб.
Пытаясь объяснить механизм действия адреналина в подобных случаях, Oates и Sjoerdsma (1962) вспомнили наблюдения Hilton и Lewis (1956), которые показали, что катехоламины освобождают из перфузированной слюнной железы кинин-пептиды. Они предположили, что адреналин сходным образом может воздействовать и на карциноидные опухоли. Кинин-пептиды относятся к высокоактивным биологическим веществам, вызывающим расширение сосудов, спазм бронхов, гиперперистальтику кишечника. К эндогенным пептидам этого типа относятся лизил-брадикинин и брадикинин, образованные действием протеолитических ферментов (калликреинов) на белковый субстрат — кининогены, принадлежащие к а2-глобулинам, которые синтезируются в печени и поступают в кровь.
Калликреины в норме образуются железистыми элементами поджелудочной железы, кишечника, слюнных и потовых желез. Оказалось, что при внутривенном введении брадикинина возникают типичные приступы покраснения, а фермент (калликреин), который может образовывать брадикинин из а2-глобулина, был выделен из метастазов карциноида в печень (Melman и др., 1965; Werle и др., 1966).
Этот фермент химически отличался от калликреина плазмы и освобождался в кровеносное русло во время спонтанных, а также вызванных адреналином и алкоголем приступов покраснения. У многих больных была установлена корреляция между появлением приступов покраснения и увеличением содержания в крови кининов, а также повышением венозного тонуса и ускорением кровотока. Однако у части больных с «карциноидным синдромом» уровень кининов в плазме не отличался от нормы. Возможно, современные методы изучения кининов оказываются недостаточно чувствительными для того, чтобы уловить нерезкие, но фармакологически значимые изменения их концентрации в крови.
Большинство исследователей считают, что именно кинины обусловливают возникновение приступов покраснения; что же касается других симптомов «карциноидного синдрома», то роль кининов в их появлении остается неясной. Кинины подобно серотонину могут стимулировать разрастание фиброзной ткани, вызывать бронхоспазм, а также усиливать моторную деятельность кишечника, но Melman (1968) предостерегает от ошибочного утверждения, что кинины являются единственными медиаторами «карциноидного синдрома».
В последнее время внимание исследователей привлекли простагландины — группа естественно образующихся гидроксижирных кислот с выраженной биологической активностью (Bergstrom и Weeks, 1965; Carlson, 1966; Pickles, 1967; Euler и Elliason, 1967). Внутривенное введение больших доз простагландинов людям приводило к возникновению приступов покраснения. Возможно, что в тех случаях «карциноидного синдрома», где уровень кининов не отличался от нормы, приступы покраснения были обусловлены повышенным выделением простагландинов (Sandler, 1968).
В настоящее время предполагают, что локализация карциноидов и их эмбриональное происхождение определенным образом сказываются на особенностях карциноидного синдрома у разных групп больных. Одну из них составляют карциноиды бронха, желудка и поджелудочной железы — органов, происходящих из передней кишки (foregut), другую — карциноиды тонкой кишки, развивающейся из средней кишки (mitgut).
Эмбриологическая классификация Williams и Sandler (1963) была недавно модифицирована Pariente и соавт. (1967) и представлена на таблице 6.
Представленные литературные данные со всей очевидностью свидетельствуют о том, что карциноиды являются мультигуморальными опухолями, что и объясняет полиморфность клинической картины «карциноидного синдрома». Ведущая роль серотонина в развитии последнего в настоящее время пересматривается, и, очевидно, этот гормон вызывает лишь некоторые патологические проявления (поносы, кишечная гиперперистальтика, изменение эндокарда), в то время как другие биологически активные вещества (кинины, гистамин, простагландины, антидиуретический гормон и др.) принимают активное участие в вазомоторных и гемодинамических расстройствах (приступы покраснения, гипотония, сердечная недостаточность и др.).
Следует согласиться с мнением Sjoerdsma и Melman (1964), что «карциноидный синдром» по мере расширения наших представлений превращается в «карциноидный спектр».