Фармакокинетика, являясь разделом клинической фармакологии, изучает процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ в организме. Внедрение фармакокинетики в клиническую практику обеспечивает проведение эффективной и безопасной лекарственной терапии различных заболеваний беременных с минимальным риском для плода.
Изменения фармакокинетики лекарственных препаратов влияют на поступление лекарственных веществ к плоду. Для большинства ксенобиотиков, в том числе лекарственных средств, характерна прямая зависимость между концентрацией вещества в крови беременной и его содержанием (а также содержанием его метаболитов) в биологических жидкостях организма. W. J. Jusko (1972) на основании представлений о системе мать — плацента — плод как о двухкамерной фармакокинетической модели, состоящей из центрального (организм матери) и периферического (организм плода) звеньев, проанализировал фармакодинамические особенности действия химических тератогенов, в том числе лекарственных. Это позволило автору на основании ряда параметров (доза, длительность введения препарата, характер всасывания и метаболизма, срок беременности) построить алгоритм времени нахождения лекарственного средства в организме и локализации его на соответствующих клеточных рецепторах, что в конечном итоге определяет степень повреждающего (тератогенного, эмбриолетального) действия лекарственного препарата на плод.
По данным Н. P. Kuemmerle (1980), особенности действия лекарственных средств в двухкамерной системе мать — плод определяют следующие фармакокинетические параметры: фармакокинетические особенности лекарственных средств в организме матери, распределение лекарственных средств в организме эмбриона или плода, плацентарный транспорт, метаболизм в организме плода, включая возможность ингибирования или индукции соответствующих ферментов, элиминация ксенобиотиков из организма матери, элиминация ксенобиотиков из организма плода.
По мнению J. Hiiter (1981), для изучения особенностей фармакокинетики лекарственных препаратов во время беременности следует рассматривать не двух-, а трехкамерную систему мать — плод — амниотическая жидкость. Переход лекарственного препарата и его метаболитов из организма беременной к плоду и наоборот может происходить либо трансплацентарно, либо параплацентарно (через плодные оболочки) (рис. 1). При этом основным является трансплацентарный путь. Интенсивность трансплацентарного перехода лекарственных средств зависит от градиента концентрации препарата в крови матери и плода, растворимости в жирах, молекулярной массы, степени диссоциации и взаимодействия с белками плазмы крови.
Рис. 1. Переход лекарственных средств от беременной к плоду [по J. Hüter, 1981].
При параплацентарном пути лекарственные препараты попадают из амниотической жидкости в легкие (аспирация) и желудочно-кишечный тракт (заглатывание околоплодных вод) плода. Элиминация лекарственных препаратов осуществляется путем выведения их почками в околоплодные воды, откуда препарат путем резорбции вновь попадает в материнский организм.
В последние годы предпринимаются попытки создания более адекватных моделей фармакокинетических процессов, происходящих в системе мать — плацента—плод. В частности, в монографии В. Krauer, F. Krauer, F. Hytten (1984) представлена схема четырехкамерной модели перемещения и элиминации лекарственных препаратов в системе мать — плацента — плод.
В данной системе в отдельную (4-ю) камеру выделена плацента со своими объемами распределения лекарственного препарата и с константой его элиминации из органа. С нашей точки зрения, такой подход оправдан, так как именно в плаценте происходит целый ряд фармакокинетических процессов (биотрансформация лекарственных препаратов, их распределение и накопление).
Вместе с тем, учитывая возможность распределения и накопления лекарственных средств в амниотической жидкости и тканях плода, нам представляется целесообразным выделение их в отдельные камеры. На рис. 2 представлена предлагаемая нами схема многокамерной модели для изучения фармакокинетики лекарственных препаратов в системе мать — плацента — плод. Уникальная особенность данной системы заключается в одновременной циркуляции лекарственных веществ и их метаболитов как в организме беременной, так и в организме плода, а также в наличии в ней двух путей перемещения препаратов — трансплацентарного и параплацентарного.
Рис. 2. Многокамерная модель перемещения и элиминации лекарственных препаратов в системе мать — плацента — плод. I — кровь беременной, II — ткани беременной, III — плацента, IV — кровь плода, ткани плода, V — амниотическая жидкость КА—константа скорости абсорбции; К — константы скорости перехода препарата между камерами: К12 и К21 — между кровью и тканями беременной, К13 и К31 — между кровью беременной и плацентой, К34 и К43 — между плацентой и кровью плода, К45 и К54 — между кровью и тканями плода, К46 и К64 — между кровью плода и амниотической жидкостью, K16 и K61 — между кровью беременной и амниотической жидкостью; Кэ М, Кэ Пл и Кэ П — соответственно константы скорости элиминации препарата из организма беременной (стрелка на рис. отсутствует), плаценты и плода; C1, С2, С3, С2, С5, С6 — соответственно концентрация лекарственного препарата в различных камерах; V1, V2, V3, V4, V5, V6 — объем распределения препарата в этих же камерах.
В настоящее время особенности циркуляции лекарственных препаратов в различных звеньях данной системы изучены недостаточно полно. Мало информации имеется и о процессах биотрансформации лекарственных средств в организме плода на разных этапах антенатального онтогенеза, о транспорте лекарственных средств из организма плода в амниотическую жидкость. Весьма скудными являются сведения о скорости элиминации лекарственных средств из организма плода и из плаценты.