Противосудорожные средства

Страницы: 1 2 3 4

Противосудорожные препараты применяют при эпилепсии у беременных. В этот период частота судорожных припадков, как правило, возрастает. По данным А. Н. Kuight, Е. G. Rhind (1975), у 45% женщин с идиопатической эпилепсией она значительно увеличивается в период беременности. Поэтому беременным назначают непрерывные длительные курсы лечения противосудорожными препаратами, что определяет необходимость тщательного контроля за состоянием плода и новорожденного.

К числу противосудорожных средств относятся гексамидин, бензонал, бензобамил, дифенин (фенитоин), хлоракон, метиндион, карбамазепин (тегретол, стазепин) клоназепам, триметин, этосуксемид (суксилеп, ронтон), вальпроат натрия (конвулекс, депакин). Противосудорожное действие оказывают также фенобарбитал (люминал), транквилизаторы группы бензодиазепина.

Значительный практический интерес представляет изучение фармакокинетики противосудорожных препаратов в системе мать — плацента — плод. Наиболее полно изучен в этом отношении дифенин. По данным В. Н. Dvorchik (1982), дифенин относится к лекарственным средствам, подвергающимся биотрансформации преимущественно в печени и имеющим низкий (<0,3) коэффициент выведения данным органом. Скорость элиминации подобных веществ зависит главным образом от скорости их метаболических превращений в печени.

При систематическом применении дифенина у ряда пациентов наблюдается снижение его устойчивой концентрации в сыворотке крови в период беременности [Lander С. М. et al., 1977].



Рис. 13. Степень связывания дифенина белками сыворотки крови во время беременности [по М. Dean et al., 1980].
Стрелка — роды. Свободная фракция дифенина — ось ординат.

Методом равновесного диализа определена степень связывания дифенина белками сыворотки крови беременных женщин. Установлено, что степень связывания препарата резко изменяется с 16-й недели беременности и вплоть до 5 дня после родов [Dean М. et al, 1980] (рис. 13). Данная особенность может быть связана со снижением биодоступности и ухудшением всасывания дифенина и(или) с повышением уровня его метаболизма в печени во время беременности. Первое предположение базируется на данных К. Е. Ramsay и соавт. (1978), которые установили, что выделение дифенина с калом при сроке беременности 12 нед составляет 40%, при сроке беременности 22 нед — 56% от введенной внутрь дозы препарата. Экскреция парагидроксидифенина — основного метаболита дифенина—у этой женщины составляла 33% на 23—26-й неделе беременности по сравнению с 59% на 3 мес беременности. Вместе с тем, по данным N. К. Kechenour, М. G. Emery, R. J. Sawchuk (1980), определение в суточной моче концентрации дифенина и его основного метаболита не выявило различий в их экскреции у беременных и небеременных женщин, хотя и было установлено существенное снижение концентрации препарата в сыворотке крови в период беременности. По мере увеличения срока беременности отмечалось снижение экскреции метаболита дифенина при отсутствии изменений в почечном клиренсе конъюгированной и неконъюгированной фракции.

Изменения в степени связывания дифенина белками сыворотки крови, возникающие при беременности, не должны существенно влиять на тактику врача при выборе оптимальных противосудорожных доз препарата. Более того, повышение уровня метаболизма дифенина, карбамазепина, этосуксимида у беременных диктует необходимость назначения более высоких доз этих препаратов [Birkett D. J, Grygiel J. J, 1981]. Существенное влияние на метаболизм дифенина во время беременности оказывает повышенный уровень прогестерона. Секреция плацентой прогестерона повышает активность микросомальных ферментов печени, участвующих в процессах гидроксилирования дифенина и других противосудорожных препаратов. Применение во время беременности более высоких доз препаратов противосудорожного действия повышает риск их отрицательного влияния на плод и новорожденного.

Установлено, что частота уродств развития у потомства больных эпилепсией в 2—3 раза превышает таковую в общей популяции [Tuchmann-Duplessis Н, 1984]. У детей, матери которых по поводу эпилепсии во время беременности принимали антиконвульсивные препараты, отмечена повышенная частота возникновения уродств (7%). Изменения со стороны ЦНС отмечались чаще у тех детей, матери которых в период беременности страдали приступами эпилепсии [Majewski F. et al, 1981].