Исходным сырьем для производства синтетических лекарственных средств является преимущественно продукция коксохимических и нефтеперерабатывающих предприятий и заводов основной химии. Список используемых веществ содержит многие сотни наименований различных соединений, находящихся в газообразном и твердом виде. В это число, кроме кислот, щелочей и различных других минеральных соединений, входят многие продукты переработки нефти и перегонки каменного угля (бензин, бензол и его производные, нафтены, антрацены, фенолы, пиридин и его основания), а также большое количество спиртов, эфиров и разных других органических и неорганических соединений.
Превращение исходного сырья в лекарственный препарат происходит обычно по стадиям, причем количество их зависит от сложности синтеза и может состоять из 10 этапов и более. Первые стадии синтеза, как правило, состоят в получении промежуточных продуктов, которые служат материалом для дальнейших химических превращений. В результате последующих операций получают фармацевтический препарат, имеющий определенное химическое строение. Однако этот изготовленный продукт еще не может быть использован как лекарственный препарат, так как необходимо, чтобы он не только имел определенное строение, но и отвечал требованиям Государственной фармакопеи. Получение фармакопейного продукта заключается в выполнении ряда физических методов его обработки (фильтрация, выпаривание, кристаллизация, перегонка, экстракция, сушка), а также некоторых других вспомогательных технологических операций (просеивание, фасовка и т. д.).
Оборудование, применяемое для всех этих производственных процессов, крайне разнообразно. Основную массу составляют различные реакторы, которые чаще всего получают свои названия в зависимости от проводимых химических процессов: хлоратор, броматор, ацилятор, этоксилятор, дегидрататор и т. д. С целью интенсификации реакционных процессов многие аппараты оснащают мешалками.
Часто синтез проходит при нагревании или охлаждении реакционной массы, для чего аппарат снабжают рубашкой, в которую подается нагретая вода, пар или другой теплоноситель, а иногда — охлаждающий раствор. Характерным для химических цехов фармацевтической промышленности является широко развитая сеть коммуникаций, по которым подаются жидкие продукты, газы, вода и т. п. В ряде случаев компоненты поступают в аппараты в нагретом или горячем состоянии, а следовательно, и обогревают стенки самих аппаратов или трубопроводов.
Загрузка реакторов жидкими продуктами производится чаще всего путем передавливания, вакуума, центробежными насосами или самотеком из мерников (закрытых крышками сосудов), снабженных переливными и воздушными трубами. В большинстве случаев цехи имеют самостоятельные насосные станции, в которых располагаются компрессоры, вакуумные или центробежные насосы; иногда на заводе имеется общезаводская насосная (компрессорная), обеспечивающая передачу жидкостей или газов по всем цехам. Загрузка и выгрузка химических продуктов в твердом виде производится иногда вручную (совками или лопатами) через специально предназначенные для этой цели люки в крышках.
Часто в реакциях участвуют агрессивные вещества, обладающие способностью коррозировать внутренние стенки реакторов (кислоты, щелочи и пр.), или же выделяющие агрессивные реагенты (пары, газы). Для таких реакционных процессов подбирают оборудование из материалов, устойчивых по отношению к коррозии (например, из нержавеющей стали), или же изолируют внутреннюю стенку аппарата от воздействия коррозирующих агентов при помощи различных покрытий (эмаль, резина, пластмасса). В ряде случаев реакцию ведут при повышенном давлении, для чего должна быть обеспечена механическая прочность аппарата, соответствующая величине давления.
На конечной стадии производства лекарственных препаратов большое значение приобретает полноценное извлечение продукта из реакционной массы, что достигается в специальных аппаратах-экстракторах при помощи различных растворителей — бензола, толуола, дихлорэтана и пр. Одной из дальнейших операций получения сырого лекарственного материала является кристаллизация, заключающаяся в отгоне растворителя и охлаждении раствора до температуры, при которой начинается выпадение кристаллов. Полученный в виде пасты или кристаллов препарат содержит, как правило, большое количество влаги и подвергается сушке. В настоящее время еще широко распространены полочные вакуумные и воздушные сушильные камеры периодического действия, в которых подлежащий сушке материал загружают на специальные противни, задвигаемые внутрь камеры.
После достижения предусмотренной влажности препараты на механической виброустановке подвергаются просеиванию через специальные сита, которые пропускают только частицы установленного размера. Готовый препарат фасуют в крупную тару и направляют на заводы готовых лекарственных форм.
Наиболее типичными реакциями, используемыми для изготовления синтетических фармацевтических средств, являются три основные группы химических реакций. В первой группе имеет место введение в органическое соединение заместителя, благодаря чему происходит изменение химических свойств полупродукта и создаются условия для дальнейших химических реакций. К этой группе реакционных процессов относятся галогенизирование, сульфирование, сульфохлорирование, нитрование и нитрозирование. Вторую группу составляют реакции превращения введенного заместителя, в результате чего данное соединение меняет свою химическую структуру. Реакциями этой группы являются диазотирование, этерификация, алкилирование, гидролиз и пр. Наконец, в третью группу входят превращения, благодаря которым происходят изменения углеродного скелета реагирующего органического вещества вследствие внутренней перегруппировки, окисления, восстановления или конденсации.
Производство каждого лекарственного препарата при сохранении общей схемы технологического процесса фактически представляет собой отдельное производство, каждое из которых имеет свои особенности. Этот многостадийный процесс, как правило, состоит из комбинации различных химических реакций, входящих во все указанные группы химических превращений. В них участвует множество органических и неорганических соединений, как являющихся исходным сырьем, так и образующихся при получении промежуточных продуктов.
Производство, например, солянокислого димедрола состоит в первоначальном получении бензофенона (из бензола и четыреххлористого углерода в присутствии треххлористого алюминия), который затем восстанавливается цинковой пылью до бензгидрола. Отдельно получают диметил-аминоэтилхлорид путем хлорирования диметиламиноэтанола тионилхлоридом в среде дихлорэтана. Затем конденсацией синтезированных бензгидрола и диметиламиноэтил-хлорида в среде едкого натра получают основание димедрола, которое спиртовым раствором соляной кислоты в среде эфира переводится в окончательный продукт — солянокислую соль димедрола.
Для изготовления фтивазида необходимы два основных полупродукта — технический ванилин и изоникотиновая кислота. Изготовление каждого из них по существу является самостоятельным производством.
Для изготовления ванилина первоначально необходимо синтезировать гваякол, который вырабатывают из о-анизидина, подвергая его действию серной кислоты и осуществляя диазотирование при помощи нитрита натрия. Из полученного гваякола путем его конденсации с уротропином в присутствии солянокислого нитрозодиметиланилина образуется ванилин, который после его экстракции бензолом и очистки перекристаллизацией из толуольного раствора пригоден для дальнейшего синтеза.
Изоникотиновую кислоту получают действием формалина на бета-пиколиновую фракцию с последующим окислением у-метилпиколинов азотной кислотой и нейтрализацией получающейся азотнокислой соли изоникотиновой кислоты кальцинированной содой.
Наконец, после этих предварительных этапов осуществляют последние стадии синтеза: из полученной изоникотиновой кислоты путем ее реакции с гидразингидратом синтезируют гидразид изоникотиновой кислоты, который после взаимодействия с ванилином образует конечный продукт данного синтеза — фтивазид.
Производство фенацетина состоит из трех стадий подготовки сырья, трех химических стадий и четырех стадий регенерации сырья с утилизацией отбросных щелоков. При этом в технологическом процессе участвуют: n-нитрохлорбензол, паста двуокиси марганца, гидролизный этиловый спирт, n-нитрофенетол, сернистый натрий, n-фенетидин, 22% раствор хлористого натрия, уксусный ангидрид и уксусная кислота.
Приведенные примеры технологии производства только трех химико-фармацевтических препаратов с достаточной ясностью иллюстрируют разнообразие химических превращений, используемых при органическом синтезе лекарственных средств, большую разновидность сочетаний в этом синтезе реакционных процессов и, наконец, применение в нем огромного количества различных химических веществ, большинство из которых является промышленными ядами.