На протяжении всей своей жизни люди подвергаются воздействию многих канцерогенных и антиканцерогенных факторов. Одни из них видоизменяют результат воздействия других, и знание их сочетанного влияния может помочь в планировании стратегии профилактики. Из всех канцерогенных воздействий наиболее полно исследовано курение табака. Его связывают с возникновением опухолей во многих тканях и органах, включая дыхательные пути, верхние отделы пищеварительного тракта и мочевыводящие пути. Большой объем информации накоплен также о сочетанном влиянии курения и других факторов — главным образом радиации, пищевого рациона и профессиональных вредностей.
В большинстве случаев имеющиеся результаты эпидемиологических исследований заставляют предположить, что сочетанные факторы действуют взаимоусиливающе в соответствии с мультипликативной моделью, т. е. относительный риск, связанный с одновременным воздействием нескольких факторов (в сравнении со степенью риска в отсутствие какого-либо повреждающего воздействия), будет равен произведению величин относительных рисков, связанных с изолированным воздействием каждого фактора.
В табл. 69—71 представлены результаты пяти разных исследований, в которых картина взаимодействия разных факторов следовала типичной мультипликативной модели. Эти результаты относятся к сочетанию курения с употреблением алкоголя, вызвавшему заболевание раком пищевода; курения с профессиональным воздействием асбеста, вызвавшему заболевание раком легкого среди добывающих антофиллит шахтеров и среди рабочих, занятых на производстве изоляционных материалов; курения с воздействием содержащихся в окружающей атмосфере производных радона [Lundin et al., 1969; Tuyns et al., 1977; Hammond et al., 1979; Meurman et al., 1979; Edling et al., 1984].
| Употребление табака, г в сут | Употребление алкоголя, г/сут | ||
| 0—40 | 41—80 | 81 + | |
| 20+ | 5.1 | 12,3 | 44,4 |
| 10—19 | 3,4 | 8,4 | 19,9 |
| 0—9 | 1,0 | 7,3 | 18,0 |
| Отношение к курению | Рабочие, занятые на производстве изоляционных материалов | Контрольная группа, не подвергающаяся воздействию асбеста | Шахтеры, добывающие антофиллит | Контрольная группа, не подвергающая воздействию антофиллита |
| Некурящие | 5,2 | 1,0 | 1,6 | 1,0 |
| Курящие | 53,2 | 10,8 | 12 | 19 |
** Из Meurman et al. (1979).
| Отношение к курению | Шахтеры, добывающие уран | Популяция, не подвергающаяся воздействию урана | Уровень радиации радона в домашних условиях | |
| >50 Бк/мЗ | <50 Бк/мЗ | |||
| Некурящие | 4,0 | 1,0 | 2,8 | 1,0 |
| Курящие | 40,0 | 10,3 | 17,3 | 6,8 |
** Модифицировано из Edling et al. (1984).
В табл. 72 приведены результаты сочетанного влияния курения сигарет и канцерогенов, содержащихся на рабочем месте, на развитие рака мочевого пузыря. Обследуемых относили к группе лиц, возможно подвергавшихся воздействию канцерогенов на мочевой пузырь, если они работали ранее в одной или нескольких из следующих отраслей промышленности: химическая промышленность; производство красителей, изготовление покрышек и других резиновых изделий, очистка и переработка нефти, газовая промышленность, типография, топка, выделка кож, ремонт обуви, текстильная промышленность [Vineis et al., 1981].
| Среднее число выкуриваемых в сутки сигарет | Воздействию канцерогенов не подвергаются | Воздействию канцерогенов подвергаются |
| Некурящие | 1,0 | 1,2 |
| 1—9 | 2,4 | 2,8 |
| 10—19 | 5,4 | 11,1 |
| 20+ | 6,6 | 11,2 |
| Отношение к курению | Саронно* | Лос-Анджелес ** | ||
| подвергающиеся воздействию | не подвергающиеся воздействию | подвергающиеся воздействию | не подвергающиеся воздействию | |
| Некурящие | 2,5 | 1,0 | 2,8 | 1,0 |
| Курящие | 15,8 | 7,6 | 14,2 | 5,3 |
** Из Pike et al. (1979).
В табл. 73 показан аналогичный анализ результатов двух популяционных исследованиях заболеваемости раком легкого методом случай — контроль. В работе, проведенной в Саронно (Италия) [Pastorino et al., 1984], суждение о воздействии легочных канцерогенов было вынесено на основе слепого анализа (профессиональный маршрут) в Лос-Анджелесском исследовании (США) [Pike et al., 1979] все «голубые воротнички» считались, вероятно, подвергающимися воздействию канцерогенов. Ясно, что в подобном исследовании возможны ошибки в классификации лиц по отношению к экспозиции канцерогенам. Однако случайные ошибки (т. е. не имеющие одинаковой направленности), хотя и снижают точность оценки относительного риска, но как правило не искажают картины взаимодействия.
Из приведенных в табл. 74 данных следует, что в Сароннском исследовании мультипликативная модель, по-видимому, применима и в тех случаях, когда два основных профессиональных фактора — асбест и полициклические ароматические углеводороды — рассматриваются по отдельности [Pastorino et al., 1984].
| Воздействие | Число сигарет, выкуриваемых в сутки | ||
| 0-9 | 10-19 | 20+ | |
| Не подвергающиеся воздействию | 1,0 | 4,0 | 6,3 |
| Только ПАУ | 1,3 | 7,0 | 9,9 |
| Только асбест | 2,8 | 6,8 | 12,0 |
| ПАУ + асбест | 2,8 | 34,5 | 16,4 |
В результате изучения сочетанного воздействия табака и алкоголя обычно содержится какая-то количественная оценка зависимости доза — эффект; в большинстве опубликованных результатов исследований профессиональных факторов, напротив, отсутствует адекватная количественная оценка воздействия, и поэтому картина взаимодействия при различных уровнях доз получается далеко не полной. При экстремальных уровнях доз обычно удается наблюдать лишь очень небольшое число случаев, так что может оказаться невозможным выявить значительное отклонение от тех результатов, которые можно было бы ожидать на основании рассмотрения мультипликативной модели. Еще одно существующее при проведении: таких исследований ограничение состоит в том, что в них (за несколькими исключениями) обычно рассматривается воздействие только двух канцерогенов одновременно (например, табак и алкоголь; табак и радиация; табак и асбест). Кроме: того, кривые доза — реакция для каждого из двух канцерогенов, действующих изолированно, часто получают на основании небольшого числа наблюдений. Неканцерогенные факторы; могут по-разному (синергистически или антагонистически) взаимодействовать с определенными канцерогенными факторами или их сочетаниями. Например, хроническое воздействие неканцерогенными дымами или пылью может повысить восприимчивость легких к воздействию канцерогенных химических веществ (например, вследствие нарушения клиренса бронхиального дерева); с другой стороны, те же самые неканцерогенные факторы посредством того же самого механизма — утолщение слизистой оболочки — могут защитить от кратковременного α-излучения. Этим можно объяснить тот факт, почему при некоторых условиях работы в подземных шахтах сочетанное воздействие курения и радона было мультипликативным [Lundin et al., 1969; Whittermore, McMillan, 1983], в то время как при других условиях (например, в скандинавских шахтах) [Axelson, SundeLl, 1978] характер воздействия двух этих факторов более соответствовал аддитивной модели.
Продолжительность воздействия и длительность латентных периодов рассматривались в проведенных исследованиях лишь в редких случаях. Явный синергизм между табаком и радиацией при их влиянии на шахтеров в урановых рудниках и в домашних условиях может быть объяснен тем, что воздействие табака способствовало проявлению инициирующего действия радиации на развитие опухолей [Reif, 1984]. Однако результаты других исследований показали, что совместное влияние этих факторов, по-видимому, больше соответствуют аддитивной модели, чем мультипликативной. Это можно отнести к случаям возникновения рака легкого и пищевода у лиц, переживших атомную бомбардировку [Prentice et al., 1983]. Такие данные могут указывать на то, что степень канцерогенного воздействия табака зависит от его продолжительности. Установление зависимости степени разных воздействий от их продолжительности может иметь значение также для выявления потенциального профилактического эффекта некоторых факторов в пищевом рационе. Например, было неоднократно показано, что пищевой рацион, богатый содержащими β-каротин продуктами, связан со снижением почти вдвое заболеваемости раком легкого. Этот защитный эффект, вероятно, сильнее проявляется у заядлых курильщиков; полученные недавно в нашей лаборатории данные позволяют предположить, что защитное действие такого пищевого рациона охватывает лиц, которые курят в период проведения обследования, в то время как у некурящих или бывших курильщиков этот эффект проявляется значительно слабее, если вообще существует [Pisani et al., 1986]. Для того чтобы более четко выяснить механизмы взаимовлияния разных факторов, обусловленную прекращением курения степень защиты от возникновения опухолей следует изучать с учетом продолжительности воздействия других агентов.
Однако независимо от характера биологических механизмов сам факт обычно наблюдаемого при воздействии множественных факторов синергизма подчеркивает опасность, присущую воздействию всех этих факторов одновременно.
Ф. Беррино (F. Berrino)
Список литературы
Axelson О., Sundell L. Mining, lung cancer and smoking//Scand. J. Work environ. Hlth. — 1978. — Vol. 6. — P. 227—231.
Eding C„ Kling H„ Axelson 0. Radon in Homes—A possible cause of lung cancer//Scand. J. Work environ. Hlth. — 1978. — Vol. 10. — P. 25—34. Hammond E. C., Selikoff I. J., Seidman H. Asbestos exposure cigarette smoking and death rates//Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1979. — Vol. 330,—P. 473— 490.
Lundin F. E., Lloyd W. J., Smith E. M. et al. Mortality of uranium miners in relation exposure, hard-rock mining and cigarette smoking—1950 through September 1967//Health Phys. — 1969. — Vol. 16. — P. 571—579. Meurman L .0., Kiviluoto R„ Hakama M. Combined effect of asbestos exposure and tobacco smoking on Finnish anthophyllite miners and millers// Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1979. — Vol. 330. — P. 491—495. Pastorino V., Berrino F., Gervasio A. et al. Proportion of lung cancers due to occupational exposure//Int. J. Cancer. — 1984. — Vol. 33. — P. 231— 237.
Pike M. C., ling J. S., Rosario I. P. et al. Occupation: "Explanation" of an apparent air pollution related localized excess of lung cancer in Los Angeles County//Energy and Health/Ed. N. E. Breslow. — Philadelphia, 1979. — P. 3—6.
Pisani P., Berrino F., Macaluso M. et al. Carrots, green vegetables and lung
cancer: a case-control study//Int. J. Epidem. — 1986. Prentice R. L., Yoshimoto Y., Mason M. W. Relationship of cigarette smoking and radiation exposure to cancer mortality in Hiroshima and Nagasaki// J. nat. Cancer Inst. — 1983. — Vol. 70. — P. 611—622. Reif A. E. Synergism in carcinogenesis//! nat. Cancer Inst. — 1984. — Vol. 73. — P. 25—39.
Tuyns A. J., Pequignot G., Jensen О. M. Cancer of the oesophagus in Ille-et-Vilaine as a function of alcohol and tobacco consumption levels Multiplicative risks//Bull. Cancer. — 1977. — Vol. 64. — P. 45—60. Vineis P., Segnan N., Costa G„ Terracini B. Evidence of a multiplicative effect between cigarette smoking and occupational exposure in the aetiology of bladder cancer//Cancer Lett. — 1981. — Vol. 14. — P. 285—290. Whittermore A. S., McMillan A. Lung cancer mortality among U. S. uranium miners: A reappraisal//! nat. Cancer Inst. — 1983. — Vol. 71.—P. 489— 499.