Первое десятилетие 20 века ознаменовалось экспериментальной разработкой проблем нейрохирургии. В 1901 г. А. Л. Поленов (1871 — 1947) опубликовал труд о влиянии симпатэктомии на экспериментальную эпилепсию животных. Н. Н. Бурденко (1876—1946) экспериментально разработал пластическую операцию на спинномозговых корешках (1910). В клинике С. П. Федорова экспериментально изучались способы пластического закрытия дефектов твердой мозговой оболочки (1912). Появились первые оригинальные методы нейрохирургических операций. В. И. Разумовский разработал метод физиологической экстирпации гассерова узла, введя впервые перерезку заднего корешка тройничного нерва при его невралгии (1908). Н. Ф. Богоявленский разработал свой метод интракраниального подхода к придатку мозга и успешно удалил опухоль гипофиза (1911). В 1912 г. Л. М. Пуссеп (1875—1924) уже располагал результатами 94 операций по поводу радикального удаления опухоли головного мозга, после которых 11 больных выздоровели. В 1912 г. В. М. Бехтерев и Л. М. Пуссеп организовали в Петербурге первую в мире нейрохирургическую клинику в составе Психоневрологического института. Здесь Л. М. Пуссеп начал разработку методов хирургического лечения травм нервной системы. Это направление получило особое развитие во время первой, а затем и второй мировых войн.
Значительное развитие нейрохирургия получила в СССР. В 1921 г. А. Л. Поленов создал специальное нейрохирургическое отделение в Ленинградском институте восстановительной хирургии. Там он впервые в СССР произвел операцию на проводящих путях головного и спинного мозга при болевых синдромах и гиперкинезах; предложил в 1927 г. операцию подкорковой пирамидэктомии для лечения гемиатетоза, джексоновской и кожевниковской эпилепсии; применял хордотомию при болях; разрабатывал вопросы хирургии вегетативной нервной системы.
Выдающимся организатором советской нейрохирургии и создателем оригинальной хирургической школы с резко очерченным экспериментальным направлением был Н. Н. Бурденко. В 1929 г. он совместно с В. В. Крамером организовал нейрохирургическую клинику в Москве (в дальнейшем Институт нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко). Работы Н. Н. Бурденко и его школы в области онкологии ЦНС, патологии вегетативной нервной системы, нарушений мозгового кровообращения и ликворообращения явились ценным вкладом в теорию и практику нейрохирургии. Значительно обогатили нейрохирургию предложенные им методы оперативного лечения различных тяжелых заболеваний нервной системы: удаление абсцессов мозга с капсулой (1935), имплантация диафрагмального нерва в плечевое сплетение при высоких его разрывах (1936), пересечение экстрапирамидных путей в продолговатом мозге (бульботомия) при гиперкинезах (1936) и др.
В США основоположником нейрохирургии был X. Кушинг (1869—1939). В 1932 г. он опубликовал сводку сделанных им 2000 операций на мозге по поводу опухолей. Во Франции хирургией головного мозга занимался Т. де Мартель. Выдающихся результатов достиг У. Пенфилд (Канада) в изучении и лечении эпилепсии и опухолей мозга. Он описал синдром пароксизмальной гипертензии при опухолях таламуса и симптом принудительного мышления при эпилепсии. У. Пенфилд выдвинул представление о так называемой центрэнцефалической системе (ретикулярная неспецифическая система таламуса и ствола мозга) как о высшем уровне интеграции функций. Это представление, не учитывающее ведущей роли коры головного мозга в интеграции функций, было подвергнуто серьезной критике со стороны советских и зарубежных ученых.