Первая инфекция микобактериями туберкулеза известна как «первичный» туберкулез. При этой первой инфекции, помимо первичных поражений, вовлекаются в процесс дренирующие лимфатические узлы. Это сочетание поражений известно как «первичный комплекс». Все другие туберкулезные поражения рассматриваются как послепервичные и не сопровождаются, по крайней мере у европейцев, выраженным туберкулезом дренирующих лимфатических узлов.
Хотя первичный туберкулез раньше был сравнительно обычным в кишечнике и миндалинах в связи с заражением через молоко и мог иметь место в разных необычных местах [8], в подавляющем большинстве случаев путь инфекции аэрогенный и вследствие этого первичное поражение имеет место в легких.
Патологическая анатомия. Первичное поражение располагается субплеврально. У детей оно может быть в любом участке легких, хотя у подростков и молодых взрослых отмечается некоторое предпочтение верхних долей [6]. Могут быть множественные первичные поражения.
Когда микобактерия туберкулеза впервые попадает в альвеолу, здесь образуется серозный или серозно-фибринозный экссудат, содержащий нейтрофилы. Через короткое время нейтрофилы исчезают и замещаются макрофагами (эпителиоидными клетками), которые захватывают микобактерии туберкулеза. Внутриклеточные микобактерии туберкулеза могут постепенно исчезнуть, и поражение очищается. В другом случае микобактерии могут размножаться внутри макрофагов. Через 3—8 недель развивается повышенная чувствительность к туберкулопротеину, на что указывает ставшая положительной реакция на туберкулин. На этой стадии макрофаги лопаются и освобождают микобактерии туберкулеза. Поэтому у человека микобактерии реже находят внутри клеток.
В этом периоде можно найти различные соотношения классических патологических проявлений туберкулеза. Они состоят из гранулематозных поражений, содержащих эпителиоидные клетки, присходящие от макрофагов, гигантские клетки Лангганса с множественными ядрами, лимфоциты и разную степень фиброза. В результате повышенной чувствительности может развиться различная степень некроза в воспалительной ткани и ткани легкого. Особый сырообразный вид некроза при туберкулезе известен как казеоз, казеозная ткань впоследствии обызвествляется. Хотя кальций может начать отлагаться через несколько месяцев, его не всегда можно определить рентгенологически раньше чем через год. При дальнейшем прогрессировании поражения казеозная ткань в силу еще не выясненных факторов может начать разжижаться, образуя гнойное вещество. Это вещество может выводиться через дыхательные пути, в результате чего образуется полость распада. Образование каверны обычно считают одним из после-первичных проявлений.
Экспериментальное исследование с радиоактивной вакциной BCG показало [28], что менее чем через час после попадания микобактерий туберкулеза в легкое они переносятся через лимфатические пути в дренирующие узлы и часто в ток крови. Микобактерии, задержанные в дренирующих лимфатических узлах, вызывают патологические изменения, сходные с имеющими место в легких, оба поражения вместе образуют «первичный комплекс».
Увеличенные лимфатические узлы могут сдавливать соседние бронхи, затем туберкулезная грануляционная ткань, распространяясь, может вовлечь прилежащую стенку бронха, вызывая туберкулезный бронхит. Очень часто узел разъедает бронхиальную стенку и казеозное вещество выводится непосредственно из узла в просвет бронха. Давление туберкулезного лимфатического узла на прилегающий бронх может привести к коллапсу, экссудату или казеозной пневмонии в участке легкого вокруг данного бронха. Эти последствия иногда обозначают собирательно как «эпитуберкулез».
Судьба первичного комплекса. У подавляющего большинства первичный фокус полностью заживает с обызвествлением или без него. Тем не менее изучение первичных обызвествленных поражений посмертно показало, что в 20% из них можно выделить микобактерии [2]. В некоторых случаях поражения окружены стенкой, микобактерии прекращают быстрое размножение и заболевание становится как бы дремлющим. Однако последующее снижение защитных сил организма в пубертатном возрасте, при голодании, психологическом напряжении или под действием других факторов может разбудить дремлющую инфекцию в поражениях и вызвать активный послепервичный туберкулез легких.
В некоторых случаях первичные поражения в легких могут быть активно прогрессирующими с самого начала и переходить непосредственно в после-первичный туберкулез легких. Этому особенно подвержены подростки и молодые взрослые. В таких районах земного шара, как Индия и Африка, кавернозный туберкулез не необычен у маленьких детей, что редко бывает у детей европейского происхождения.
Наиболее опасный результат первичных туберкулезных поражений — развитие гематогенных форм. Они могут быть острого типа: милиарный туберкулез или туберкулезный менингит, что чаще бывает у новорожденных и маленьких детей, или более хронического типа с местными проявлениями в почках, костях, суставах и т. д.
Туберкулезный плевральный выпот у молодых людей появляется обычно через год после первичного поражения, бронхиальные осложнения — через 6—9 месяцев, милиарный туберкулез или туберкулезный менингит— через год, поражения костей и суставов — большей частью через 3 года, поражения почек и кожи — большей частью более чем через 5 лет [14].
Клинические проявления первичного туберкулеза легких. Рентгенологические изменения находили в период виража, т. е. вскоре после первичной инфекции, у 7—30% молодых взрослых, в большей степени среди находившихся в контакте с известными источниками инфекции [6, 7]. У детей рентгенологические изменения, вероятно, менее часты. На рентгенограммах взрослых легочный компонент обычно более ясен, а железистый компонент первичного комплекса можно не увидеть. Хотя у детей легочный компонент первичного комплекса может быть в любом участке легкого, у взрослых он гораздо чаще бывает в верхних зонах. При трудности обнаружения железистого комплекса рентгенологически и сходстве проявлений его с послепервичным туберкулезом легких, не так легко отличить первичный туберкулез подростков или взрослых от послепервичного туберкулеза, если не знать о недавнем вираже туберкулиновой реакции. Первичный туберкулез легких взрослых поэтому будет рассмотрен вместе с послепервичным. У детей железистый компонент комплекса значительно чаще выявляется рентгенологически, а легочный компонент может быть не распознан.
Симптомы. В подавляющем большинстве случаев первичная туберкулезная инфекция, вероятно, протекает бессимптомно, по крайней мере у подростков и молодых взрослых [13 и 6]. У части этих лиц может быть кратковременное повышение температуры в период виража, которое проходит как «инфлюэнца» или кратковременная лихорадка.
При тяжелой инфекции или пониженной сопротивляемости организма у ребенка может быть недомогание с понижением аппетита, раздражительностью и потерей в весе. Кашель сравнительно необычен, но иногда может быть пароксизмальным и ошибочно приниматься за коклюшный. Он обычно вызывается давлением лимфатического узла на бронхи с прорастанием грануляционной ткани в стенку бронха или без этого. Свистящее дыхание, иногда одностороннее, бывает иногда в результате того же процесса. Дети редко выделяют мокроту.
Физикальные признаки. В большинстве случаев нет явных, отклоняющихся от нормы физикальных признаков. При тяжелых или обширных поражениях может проявляться общая слабость. Ребенок может быть худым, бледным и раздражительным. Волосы теряют свой прежний блеск, кожа менее эластична. В грудной клетке не бывает явных физикальных признаков, но иногда может быть небольшая, крепитация над большим легочным компонентом первичного комплекса.
Более выраженные физикальные признаки могут быть при наличии «эпитуберкулеза» (см. ниже). Иногда давление лимфатических узлов на бронх может вызвать локализованные хрипы.
Диагноз. Клинические проявления первичного туберкулеза у детей многообразны и могут вызываться разными причинами. Следует всегда помнить о первичном туберкулезе при неопределенном заболевании. Такое предположение подкрепляется контактом в анамнезе с заразным больным туберкулезом в семье или где-либо еще. В период клинических или рентгенологических проявлений первичного туберкулеза туберкулиновая проба почти всегда дает положительные и обычно резко выраженные результаты на 5 или 10 ТЕ. Отрицательная реакция вызывает сомнения в диагнозе. Рентгенологические данные у детей часто трудно интерпретировать. При наличии явной периферической тени в легком и увеличенных лимфатических узлах на одной стороне корня возникает подозрение на туберкулезный первичный комплекс. Варианты бывают самые разные. Легочный компонент может быть от столь малого поражения, что его трудно выявить, до казеозной пневмонии. Железистый компонент часто не виден у подростков или взрослых, но может быть очень большим, особенно у маленьких детей. Тени на верхушке нижней доли могут симулировать увеличение лимфатических узлов корня, если не сделать боковую рентгенограмму. Могут быть увеличены паратрахеальные лимфатические узлы. Рентгенологически они могут быть проявлением «эпитуберкулеза» (см. ниже). Во многих случаях бывают неясно локализованные пневмонические тени в легком, неопределенного характера: то ли слабо выраженный пневмонический процесс вследствие, может быть, инфекции верхних дыхательных путей, то ли первичный туберкулез легких. В этом случае ребенка следует подвергнуть повторному рентгенологичному обследованию через 1—2 недели, поставив тем временем туберкулиновую пробу. При плохом самочувствии надо назначить перорально пенициллин. Спустя некоторое время пневмонические тени всегда меняются к лучшему, туберкулезные остаются обычно без изменений.
При серьезном подозрении на первичный туберкулез легких и положительной реакции на туберкулин необходимо исследовать промывные воды желудка для бактериологического подтверждения. Посев часто занимает б недель, поэтому может помочь бактериоскопия. Очень важно провести исследование промывных вод желудка при подозрении на возможность заражения ребенка лекарственно устойчивыми микобактериями туберкулеза или при серьезных сомнениях в диагнозе. Если диагноз ясен и об источнике инфекции известно, что микобактерии его чувствительны к препаратам, промывание желудка может только причинить неприятности ребенку.
Лечение. Есть некоторые противоречия в отношении того, следует ли применять химиотерапию ребенку, единственным проявлением туберкулеза у которого служит положительная реакция на туберкулин. Этот вопрос обсуждался выше. У каждого больного с рентгенологически определяемыми изменениями вероятность осложнений диссеминированным туберкулезом в молодой возрастной группе или прогрессирующим туберкулезом легких, после пубертатного периода настолько высока [115], что химиотерапия обязательна во всех случаях.
Химиотерапия. В первую очередь важно, если это возможно, узнать о лекарственной чувствительности микобактерий ребенка. Если ребенок из известного семейного контакта, это относительно просто, но в ряде случаев источник инфекции остается неизвестным. Приобретенная лекарственная устойчивость менее вероятна в результате лечения первичного туберкулеза, но такую возможность исключить нельзя. У детей желательно, если это возможно, избегать регулярных инъекций. При слабых клинических и рентгенологических проявлениях заболевания нет оснований предполагать, что ребенок инфицирован лекарственноустойчивыми штаммами, оправдано начинать лечение ПАСК и изониазидом. Натриевую соль ПАСК можно назначать в суточной дозе 300 мг/кг, изониазид — в суточной дозе 3 мг/кг, оба препарата применяются не более чем в два приема. Часто удобно применять таблетки, содержащие оба препарата (натриевый аминосалицилат изониазида, таблетки ВРС) и растворять их в молоке, лимонаде или джеме.
Если имеет место устойчивость микобактерий источника инфекции к одному из препаратов или поражения тяжелы, разумно начинать лечение всеми тремя стандартными препаратами, добавляя стрептомицин к изониазиду и ПАСК в суточной дозе 30 мг/кг и вводя его внутримышечно в один прием. При ослаблении основных клинических проявлений, особенно если культура из промывных вод желудка полностью чувствительна ко всем трем препаратам, химиотерапию можно продолжать только ПАСК и изониазидом. В некоторых странах первичный туберкулез лечат только изониазидом, но степень риска развития устойчивости неопределенна, и разумнее применять комбинированную химиотерапию. Конечно, собственный наш опыт комбинированной терапии более удовлетворителен, чем результаты применения только изониазида в исследовании Службы здравоохранения США [15], но могут быть и другие различия между группами, которыми объясняются их менее удовлетворительные результаты. Хотя комбинированная химиотерапия рекомендуется в развитых странах, риск развития устойчивости при монотерапии довольно мал, что, может быть, оправдывает применение ее при малых первичных поражениях в развивающихся странах.
Химиотерапию следует продолжать в течение минимум одного года. Во многих случаях этого достаточно. Если действие медленно или поражения обширны, разумно продолжать лечение до 18 месяцев, а иногда и больше.
Место лечения. Желательно, если это только возможно, не разлучать ребенка с матерью. Поэтому гораздо лучше лечить его на дому. Иногда матери трудно убедить ребенка принимать химиопрепараты регулярно. В этом случае полезно госпитализировать его на 1—2 недели, чтобы приучить принимать препараты. Если мать является источником инфекции и больна сама, мать и ребенок должны быть госпитализированы вместе.
Постельный режим. При плохом самочувствии ребенка и лихорадке его следует держать в кровати до снижения температуры и клинического улучшения. Как только состояние его явно улучшится, ему можно позволить встать. Ребенка, который не чувствует себя больным, никогда не надо укладывать в кровать. Если химиотерапия эффективна, постельный режим для излечения заболевания не является необходимостью.
Действие химиотерапии. В период первичного туберкулеза у ребенка, вероятно, имеет место значительный казеоз в лимфатических узлах и химиотерапия обычно не оказывает явного действия, лимфатические узлы уменьшаются медленно в течение нескольких месяцев. Если легочный компонент в виде нежной, неясной тени и она локализована, действие может быть более быстрым. Конечно, вряд ли может быть прогрессирование заболевания в легком в период применения химиотерапии, хотя на «эпитуберкулез», который в основном «механического» происхождения, действие химиотерапии не распространяется и свежие участки левого могут вовлекаться в процесс. Основной целью химиотерапии является защита ребенка от туберкулезных осложнений первичных поражений.
Рецидивы. Если назначается правильная химиотерапия и продолжается 12—18 месяцев, дальнейшие рецидивы или осложнения туберкулеза обычно неизвестны.
Применение кортикостероидов. В общем на нас не производит впечатления применение кортикостероидов в лечении первичного комплекса. На железистый компонент они обычно не действуют, вероятно, потому, что уже возник казеоз. Другие авторы считают так же [11]. Nemir и сотр. [16] сообщили о значительных преимуществах лечения кортикостероидами в контролируемом исследовании, но не указали ясно, была ли разница между больными с сегментарными поражениями и без них. По аналогии с послепервичным туберкулезом легких большой легочный компонент, несомненно, рассосется быстрее, но пока ребенок остается больным, мало что можно этим достигнуть.
Кортикостероиды, вероятно, применимы при лечении бронхиальных осложнений.