Кровотечения нередко осложняют течение злокачественных новообразований внутренних органов. До сих пор, однако, широко распространено мнение, что геморрагические явления у раковых больных обусловлены в основном повреждением сосудов опухолью. Хотя такой механизм возникновения кровотечении действительно имеет место, тем не менее он не единственный. Известно, что тяжелые кровотечения у больных со злокачественными новообразованиями часто наблюдаются не из органов, пораженных опухолью, а из органов, находящихся вдали от них. При этом механизму развития таких кровотечений дается самое различное толкование.
А. Н. Крюков (1952) писал, что злокачественные новообразования могут сопровождаться геморрагическими явлениями как в результате местного повреждения сосудов, так и в результате общей дискразии организма — нарушенного состава крови и питания сосудистой системы.
Еще в 1930 г. Jiirgens и Trautwein сообщили о больном с тяжелым почечным кровотечением, с множественными кровоизлияниями в кожу и слизистые оболочки, венозная кровь у него не свертывалась в течение 48 час. Специальным обследованием была установлена резкая фибриногенопения при нормальном количестве тромбоцитов и кальция. Больной умер, и на аутопсии был обнаружен рак простаты с метастазами в кости. Авторы высказали предположение, что причиной фибриногено-пении и геморрагических явлений был патологический фибринолиз.
Смертельный геморрагический диатез при раке простаты Watson с сотрудниками (1947) объяснил влиянием стильбестрола, которым больной лечился, однако Cottier с сотрудниками (1955), Scott (1956), а также Swan с сотрудниками (1957) показали благотворное влияние стильбестрола в аналогичных случаях.
В последние годы с развитием учения о свертываемости крови и внедрением новых методов исследования в клиническую практику в литературе все чаще встречаются сообщения, указывающие на патологический фибринолиз как на одну из причин таких геморрагий. Coon и Hodgson (1952), Lombardo (1957), Swan (1957) и другие считают, что при злокачественных новообразованиях активация фибринолиза может быть так значительна, что смертельные кровотечения на этой основе могут возникнуть от самого минимального оперативного вмешательства, даже биопсии.
Cosgriff и Leifer (1952), изучая свертываемость крови у больного карциномой простаты с обширными костными метастазами, обнаружили, что после кастрации началось обильное кровотечение из операционной раны и что кровь больного не свертывалась в течение 18 час. Прибавление крови донора в кровь больного (1 : 10) укорачивало время свертывания до 3 мин. При обследовании крови по фазам гемостаза и отдельным факторам была обнаружена умеренная гипопротромбинемия, а концентрация фактора V составляла 10% от нормы. Авторы сделали вывод, что дефект коагуляции обусловлен не циркулирующими антикоагулянтами, а дефицитом факторов свертывания, и в первую очередь фактора V. Это позволило им заключить, что в данном случае имеет место приобретенная парагемофилия, в отличие от врожденной, описанной Owren (1947). Однако Tagnon (1952) с такой интерпретацией геморрагического диатеза у данного больного был не согласен. Основываясь на установленном факте, что при повышенной активности фибринолитические ферменты протеолитически расщепляют не только фибрин и фибриноген, но способны также вмешаться в фазу образования тромбина, уменьшив активность фактора V, Tagnon пришел к заключению, что причиной геморрагических проявлений у этого больного был патологический фибринолиз, разрушавший фибриноген и фактор V. Патогенез геморрагии, возникающих при раке предстательной железы, раскрыл Tagnon с сотрудниками (1952). Исследования показали, что ткань рака простаты, а также ее метастазы вырабатывают фибринолитический фермент, непосредственно разрушающий фибриноген и другие факторы свертывания, что иногда приводит к полной несвертываемости крови. Было установлено, что при раке простаты в 12% случаев наблюдаются тяжелые или смертельные фибринолитические кровотечения.
С каждым годом растет число сообщений, в которых указывается на патологический фибринолиз как причину геморрагических явлений при раке простаты. Aboulker с сотрудниками (1955), Frick (1956), Lombardo (1957, 1958), Bergen и Schilling (1958), Balfour (1959), Phillips с сотрудниками (1959), Marchal с сотрудниками (1959), Miller с сотрудниками (1959), Stefan с сотрудниками (1959), Sigstad (1961), Brown с сотрудниками (1962), В. Маринеску с сотрудниками (1962), Nor-Eldin и Draisey (1963), Sigstad и Lamvik (1963) описывают единичные наблюдения тяжелых геморрагий, имевших место у больных с карциномой, и обусловленных циркуляцией в крови фибринолитического фермента, который из опухолевой ткани попадает в кровь и разрушает фибриноген и другие факторы коагуляции. Большинство этих больных погибли от кровотечения.
Boros с сотрудниками (1963) раскрыл сочетанный механизм возникновения тяжелых кровотечений у больного раком простаты. Основной причиной геморрагий был патологический фибринолиз, однако он сочетался с криофибриногенемией, которая не зависела от фибринолиза, но была связана с карциномой. По мнению авторов, криофибриноген обладает пониженной способностью к свертыванию. Сочетание патологического фибринолиза с криофибриногенемией отягощало течение заболевания и усугубляло геморрагический диатез. В 4 случаях рака простаты Kalbfleisch и Bird (I960) наблюдали криофибриногенемию как самостоятельную причину кровотечения. Активация фибринолиза и возникновение тяжелых геморрагий возможны и при доброкачественных опухолях простаты, в частности при аденоме.
Scott с сотрудниками (1954), Lombardo (1957) сообщили о возникновении фибринолитических кровотечений у больных после трансуретральной резекции простаты по поводу аденомы. Оказалось (Huggins и Vail, 1943), что простатическая жидкость содержит протеолитический энзим — фибринолизин, который в случае повреждения ткани может попадать в кровоток и приводить к гипо-или афибриногенемии с возникновением кровотечений.
Высокая фибринолитическая активность наблюдается и при раке других локализаций. Так, Ratnoff (1952) сообщил о больном с карциномой поджелудочной железы, у которого во время операции развилось смертельное кровотечение на почве фибриногенопении, причинно связанной с наличием в крови активированного фибринолитического фермента, но не трипсина, так как прибавление последнего к оксалатной плазме больного вызывало ее свертывание. Спонтанную активацию фибринолитической системы и смертельное кровотечение при раке поджелудочной железы описал также Frick (1956).
Camera и Cicchella (1955) отмечают, что для злокачественных новообразований характерно повышение фибринолитической активности крови. Об этом же говорят данные Tapper (1956), установившего у 41 из 49 больных со злокачественными новообразованиями различных локализаций высокую фибринолитическую активность. Автор предполагает, что фибринолиз — единственное доказательство клеточного распада, сопровождающегося выделением киназы. Он же установил усиление фибринолитической активности с ростом и распространенностью опухоли. По мнению Coon и Hodgson (1952), М. С. Мачабели (1958), а также Cappelleth и Sacerdoti (1959), характерным является повышение фибринолитической активности у больных с бронхогенной карциномой. О гипофибриногенемии и тяжелых кровотечениях из различных органов при карциноме бронха сообщают Fountain и Holman (1960). Данные исследований Anglesio с сотрудниками (1959) показали, что повышение фибринолитической активности крови наблюдается у 77% больных раком с различной локализацией опухоли. На усиление фибринолитической активности крови при различных злокачественных новообразованиях указывает Д. П. Павловский (1963).
Единичными наблюдениями гиперфибринолиза при раке мочевого пузыря располагают Ш. Б. Кулиев (1962), Lombardo (1958), Schmutzler и Beck (1962). Повышение фибринолитической активности при герминативной эпителиоме яичника нашел Giraud с сотрудниками (1960). Told и Phillips (1962) из 24 хирургических больных с фибринолитическими кровотечениями у 3 обнаружили злокачественные новообразования. Некоторыми исследователями изучалось изменение фибринолитической активности крови у больных со злокачественными новообразованиями во время лучевой терапии. Данные исследований отличаются разнообразием. Так, Taper (1956), Guglielmo с сотрудниками (1957) установили, что облучение значительно активирует фибринолиз. Однако Csomor с сотрудниками (1961) не нашел закономерных изменений фибринолитической активности крови у больных с генитальными карциномами под влиянием лучевой терапии.
Все предшествующие сообщения о геморрагических диатезах относятся к опухолям, гистологически характеризовавшимся как аденокарцинома. Однако известны случаи, когда тяжелые геморрагии возникали и при пигментных опухолях. Так, Hule и Hruba (1955) описали смертельное кровотечение, вызванное недостатком фибриногена в крови больной с диссеминированной мелано-бластомой. Loeliger (1957) у больной со злокачественной меланомой наблюдал вскоре после биопсии с последующим облучением сильное кровотечение, одновременно с которым появились гематомы на верхних и нижних конечностях. В центре этих гематом определились плотные узелки, оказавшиеся метастазами меланомы. Исследование свертывания крови обнаружило гипофибриногенемию, усиленный фибринолиз, тромбоцитопению. Больная скончалась при явлениях геморрагического диатеза. На вскрытии обнаружены множественные метастазы меланомы в легких и костном мозге.
Наряду с работами, указывающими на повышенную фибринолитическую активность крови, в литературе встречаются сообщения о снижении ее у больных со злокачественными новообразованиями (Kwaan с сотрудниками, 1959). Авторы установили, что в альбуминовой фракции плазмы больных с первичной карциномой печени содержится фактор, угнетающий фибринолиз. Местом выработки этого фактора является опухолевая ткань, так как ее экстракт обладает большей антифибринолитической активностью, чем экстракт нормальной печени. У большинства больных с другими злокачественными новообразованиями также было найдено снижение фибринолитической активности крови. Об этом говорят также данные А. Н. Филатова и М. А. Котовщиковой (1963), Guest с сотрудниками (1961).
Экспериментальные исследования, касающиеся фибринолиза при злокачественных новообразованиях, немногочисленны. Soardi и Marigliano (1959) указывают, что в плазме крыс — носителей аденокарциномы Уокера, обнаруживается фибринолитическая активность. 3. И. Малкин и Н. К. Соколова (1930) определили, что экстракты раковой опухоли обладают заметным протеолитическим действием по отношению к фибрину. Значительные индивидуальные колебания активатора плазминогена в опухолях почки и мочевого пузыря человека установил Ladehoff (1962). Ende и Auditore (1961) выяснили, что меланомы, миосаркомы и плоскоклеточный рак молочной железы человека не обладают фибринолитической активностью, а в тучных клетках опухолей собак содержатся вещества, лизирующие фибрин.
Что касается патогенеза фибринолиза при злокачественных новообразованиях и связанных с ними геморрагических диатезов, то, по мнению Winckelmann с сотрудниками (1962), здесь возможно участие двух механизмов:
1) прямой активации фибринолитической системы путем усиленного выделения активаторов плазминогена опухолью или же путем выделения самих протеолитических ферментов;
2) вторичного повышения лизисного потенциала вслед за внутрисосудистым полимикросвертыванием или тромбозом крупных сосудов (синдром «дефибринирования» по Коллеру, 1960, или «тромбогеморрагический синдром» по М. С. Мачабели, 1962).