Чувствительность к ФНО определяется поверхностными рецепторами, их исследование позволяет выявить опухоли, восприимчивые к экзогенному ФНО (чаще ими оказываются опухоли на сравнительно поздних стадиях развития), Недавно этот фактор был выделен в рекомбинантном виде из гибридов, полученных слиянием продуцирующих ФНО клеток с кишечной палочкой. Считают, что применение фактора некроза опухолей в лечебных целях лучше сочетать с препаратами интерферона или такими химическими агентами, как актиномицин, митомицин С, винбластин.
Особое место среди иммуномодуляторов, вырабатываемых макрофагами и другими клетками, принадлежит интерферонам, которых сейчас насчитывается 14 разновидностей. Впервые этот белок был выделен из клеток крови вирусоносителей англичанами А. Айзексом и Дж. Линдеманном в 1957 г. Он препятствовал развитию в клетках других вирусов и получил наименование по аналогии с феноменом интерференции вирусов (подавление одного вируса другим). Интерферон служит самым ранним ответом клетки на заражение, он проникает внутрь других клеток и препятствует дальнейшему размножению вируса при угрожающем или даже уже начавшемся заболевании.
Интерферон является продуктом жизнедеятельности самой клетки, поэтому он не оказывает на организм нежелательного побочного действия в физиологических дозах (исключение — его пирогенный эффект). Интерферон имеет выраженную видовую специфичность, поэтому в клинике можно применять только интерферон человеческого происхождения. В настоящее время все более широкое применение находит рекомбинантный интерферон. Принятая международная единица (ME) его активности равна 0,004 мкг. Максимальное содержание препарата в крови достигается через 2—4 ч после подкожного или внутримышечного введения (внутривенный или пероральный пути менее эффективны), этот уровень сохраняется в течение 6 ч.
Интерферон оказывает противовирусный эффект за счет усиления синтеза ферментов, расщепляющих вирусные частицы РНК. Раньше, чем выработаются антитела к вирусу, интерферон активирует фагоцитоз, хемотаксис и бактерицидную активность лейкоцитов крови. Одновременно стимулируется деятельность ЕК-клеток, макрофагов, Т-хелперов, облегчается созревание эффекторных киллеров. Это действие интерферона связано с усилением на лимфоидных клетках экспрессии антигенов тканевой совместимости, поэтому говорят о иммуномодулирующей его активности. Противоопухолевый эффект интерферона связан, по-видимому, с усилением синтеза опухолеассоциированных антигенов и облегчением их распознавания макрофагами и лимфоцитами.
Различают α-интерферон (прежнее название — лейкоцитарный), β-интерферон (лимфобластный) и ү-интерферон (иммунный). Наибольшее число подтипов насчитывает α-интерферон; α и β-интерфероны являются вирус-индуцированными, а ү -интерферон вырабатывается макрофагами и Т-лимфоцитами при повторной встрече с антигеном или при стимуляции их лектинами (ФГА, КонА). Действие интерферонов на иммунный ответ во многом зависит от его концентрации. Малые дозы стимулируют иммунитет, большие — подчас его ослабляют. Последнее происходит за счет активации лимфоцитов-супрессорор, также регулируемых интерфероном.
Особенно быстро включает супрессорные механизмы экзогенный ү-интерферон. В модельных опытах стимулирующими иммунитет были дозы человеческого у-интерферона до 1000 МЕ/мл, а концентрации до 5000 МЕ/мл угнетали иммунные функции лимфоцитов. Введение больным 3 млн. ME усиливало цитотоксическую активность киллерных клеток, а дозы интерферона в 10 млн. ME эту активность подавляли.
Макрофаги в основном синтезируют у-интерферон, благодаря которому они становятся опасными для опухолевых клеток. Но те, в свою очередь, могут подавлять синтез интерферона продукцией простагландинов. Одним из средств, тормозящих выработку опухолью простагландинов, является индометацин.
Толчком к лечебному применению интерферона послужили экспериментальные наблюдения над мышами, которые после введения интерферона надолго становиг лись резистентными к заражению вирусом лейкоза. В клинике интерферон самостоятельно (в виде липосом) или в комбинации с другими препаратами применяли для лечения остеогенной саркомы, меланомы, рака почки и кишечника. Установлено, что интерферон способствует мобилизации клеток-киллеров, иногда вызывает остановку развития опухоли (ремиссию), тормозит развитие метастазов. Но действие его непостоянно, дозы интерферона из-за неодинаковой чувствительности приходится индивидуально варьировать (иногда отработку дозы, к которой чувствительна опухоль, приходится проводить на мышах-нюдах с перевитой опухолью человека). Важным является создание местной высокой концентрации интерферона. Поэтому наилучшие результаты были получены при лечении интерфероном лейкозов и лимфом, рака мочевого пузыря и рака яичников (внутрибрюшинное введение).
Надежды на самостоятельное противоопухолевое действие рекомбинантного интерферона во многом не оправдались. Следует отметить, что более перспективным считается путь усиления продукции интерферона самим организмом. Для этого применяют различные стимуляторы, к числу которых относится иммунная РНК. Но подобная стимуляция предусматривает комплексное воздействие на всю иммунную систему, а не только на макрофаги.