В настоящее время пересадка почки прочно вошла в клиническую практику как один из самых эффективных методов лечения терминальной стадии хронической почечной недостаточности. По данным Международного центра регистрации пересадок органов, на 1 января 1975 года в мире выполнено более 19 000 таких операций, а число больных, которые живы к этому времени (за все годы), составляет более 7000 человек. При этом наибольший срок выживания был 17,5 лет (донор — однояйцевой близнец).
К настоящему времени во ВНИИ клинической и экспериментальной хирургии А13 СССР выполнено 310 операций и в Институте трансплантации органов и тканей МЗ СССР—150 операций. Кроме того, за это время выполнено 37 повторных трансплантаций, причем у 5 больных — троекратная пересадка почки. Максимальный срок жизни среди наших больных достигает 10 лет при пересадке почки от родственника и 8,5 лет при пересадке почки от трупа. Максимальный срок жизни после ретрансплантации 3,5 года (при пересадке от живого родственного донора) и 1,8 и 2 года при пересадке почки от трупа (двое больных).
Несмотря на достигнутые успехи, многие вопросы трансплантации почки требуют еще своего дальнейшего разрешения. При этом речь идет не только о теоретических аспектах трансплантации, но и о проблемах практического значения, на некоторых из которых мы и остановимся в данном сообщении.
Одним из весьма сложных клинических вопросов является вопрос о показаниях и противопоказаниях к трансплантации почки.
Течение хронической почечной недостаточности (ХПН) часто имеет множество индивидуальных особенностей, и поэтому учет этих особенностей требует во всех случаях строгой оценки. Уровень азотемии, темпы ее нарастания, возможность воздействия с помощью нехирургических методов лечения (диета, медикаментозная терапия), а также осложнения ХПН — все это следует учитывать при решении вопроса об установлении показаний к оперативному лечению. На практике мы обычно пользуемся делением ХПН на 2 группы и 3 стадии (В. И. Шумаков, Э. Р. Левицкий, 1974).
Трансплантация почки показана больным хронической почечной недостаточностью, когда развивающиеся осложнения уремии еще носят обратимый характер.
В конечной стадии заболевания, когда уремия сопровождается необратимыми изменениями со стороны внутренних органов, трансплантация почки применена быть не может. Признание больного инкурабельным—дело очень ответственное, и в ряде случаев решение этого вопроса представляет большие сложности.
В подходе к трансплантации почки с точки зрения нозологии ХПН также имеется ряд неясных вопросов. Основную массу больных для трансплантации составляют, как известно, больные с гломерулонефритом, далее идут больные с пиелонефритом, поликистозом почек, ренопривные больные и лишь в единичных случаях пересадка почки выполняется при других видах почечной патологии. Между тем причиной хронической почечной недостаточности могут быть и многие заболевания, в частности, системные.
За короткий период времени значительной эволюции подверглась тактика лечения больных с диабетической нефропатией. В настоящее время уже почти оставлена практика одновременных трансплантаций почки и поджелудочной железы, так как пересадка только почки в сочетании с обычным медикаментозным лечением диабета оказалась более оправданной из-за меньшего риска для жизни больного и лучших отдаленных результатов. Введение в клиническую практику так называемой «искусственной поджелудочной железы» — дозатора инсулина, вводящего автоматически этот препарат с учетом уровня сахара в крови больного — позволит, вероятно, в недалеком будущем добиться еще больших результатов в лечении диабетической нефропатии. Над созданием таких аппаратов в настоящее время работает наш коллектив совместно с НИИ технического профиля не исключается, что применение этого устройства в случаях тяжелого диабета позволит уменьшить и частоту диабетической нефропатии.
Известные трудности иногда возникают и при решении вопроса о трансплантации почки у больных с такими заболеваниями, как, например, поликистоз, пиелонефрит, синдром злокачественной гипертонии. Опыт показывает, что при имеющемся адекватном гемодиализе в подобных случаях в качестве подготовки операции пересадки почки должна производиться двусторонняя нефрэктомия. Следует отметить, что бинефрэктомия часто может быть выполнена и в два приема, когда одна почка больного удаляется заблаговременно, а вторая — в момент трансплантации, что является для больного более щадящей процедурой. При тяжелой гипертонии, которую не удается уменьшить медикаментозными средствами, диетой и гемодиализом, методом выбора остается одномоментная бинефрэктомия (13 собственных наблюдений).
В последнее время мы начали активно выполнять трансплантацию почки у детей. Этот контингент больных с ХПН до последнего времени исключался из числа кандидатов на трансплантацию почки. Однако имеющиеся в настоящее время достижения в применении у детей гемодиализа и пересадки почки свидетельствуют о том, что настало время для более широкого охвата больных с ХПН детского возраста указанными видами лечения. Наш собственный опыт в этом вопросе (35 операций пересадки почки у детей и подростков) показывает, что трудности, возникающие на пути применения у детей хронического гемодиализа и трансплантации, вполне преодолимы.
Здесь уместно отметить, что ограничением к трансплантации может служить и пожилой возраст больных (старше 45—50 лет), так как при этом значительно увеличивается частота осложнений как в ходе подготовки к операции с помощью гемодиализа, так и в послеоперационном периоде, причем ведущее значение приобретают осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы.
Туберкулез и новообразования любой локализации являются противопоказанием к трансплантации, поскольку применение иммунодепрессии (стероиды, азатиоприн) способствует обострению и распространению этих процессов.
По данным ряда авторов, частота возникновения злокачественных новообразований у больных, получающих иммунодепрессивную терапию, в 100 раз выше, чем в популяции. Мы подобного осложнения ни разу не наблюдали. Более того, нами был оперирован в ноябре 1970 г. больной, у которого за 2 года до трансплантации почки была произведена радикальная операция на верхней челюсти по поводу саркомы (подтверждено гистологическим исследованием). Больной в настоящее время жив, функция почки хорошая, трудоспособность полностью восстановлена (капитан дальнего плавания).
Трудности в решении вопроса о возможности оперативного лечения нередко возникают и тогда, когда по характеру патологии показания к трансплантации не вызывают сомнений, но имеют место различные осложнения хронической уремии. Так, например, с точки зрения применения иммунодепрессивной терапии, пересадка почки не должна производиться у больных при язвенном поражении желудочно-кишечного тракта. Однако в настоящее время это признается относительным противопоказанием, т. к. в период подготовки к трансплантации у ряда больных хороший результат был получен путем предварительного хирургического лечения этих осложнений (в частности, у трех наших больных). В связи с последующим применением кортикостероидов пересадка почки должна считаться противопоказанной при психических заболеваниях, эндокринопатиях, выраженном гепатите. Кроме того, противопоказанием к пересадке почки мы считаем выраженную дистрофию внутренних органов, кахексию, полисерозит, сердечную недостаточность преимущественно по большому кругу кровообращения (при левожелудочковой недостаточности хороший эффект обычно достигается после интенсивного гемодиализа и снижения артериального давления), а также очаги инфекции, трудно поддающиеся лечению. Некоторые осложнения могут развиться у больных и в ходе хронического гемодиализа (остеодистрофия, полинейропатия). В этих случаях лечение с помощью гемодиализа бесперспективно, и трансплантация почки должна быть выполнена в возможно более короткие сроки.
Одним из труднейших вопросов трансплантологии является проблема обеспечения донорскими органами. Пересадка почки от живого родственного донора, безусловно, имеет ряд существенных преимуществ, главными из которых являются возможности оптимальной иммунологической селекции донора и реципиента по многим тестам, начало иммунодепрессивной терапии за несколько дней перед операцией, гарантия получения жизнеспособного трансплантата. Однако сложности морально-этического порядка, отсутствие живого родственного донора у большинства больных или противопоказания по разным причинам к удалению у него почки, а также плохая иммунологическая совместимость донора и реципиента значительно ограничивают количество подобных операций. На нашем материале пересадка почки от живых родственных доноров составляет около 5% всех операций, что примерно соответствует и данным мировой статистики.
Пересадка почки от трупа, однако, также встречает на своем пути множество трудностей. Сложен, например, поиск донора, далее необходимость выяснения, не имеет ли данный донор каких-либо заболеваний, которые могут препятствовать взятию у него почек (инфекции, опухоли, функциональное состояние его почек и т. д.). Большое значение придается, например, течению атонального периода. Длительная гипотония, инфекционные осложнения (инфекция мочевух путей, пневмония) — все это ограничивает возможности использования для трансплантации органов умерших людей.
В последнее время, правда, изучение танатогенеза позволило подойти к этому вопросу несколько иначе. Применение ряда фармакологических средств в атональном периоде позволяет, с одной стороны, значительно расширить реанимационные возможности, а с другой оказывает защитное воздействие на почки умирающего. Последнее обстоятельство важно как в плане поддержания гомеостаза у терминального больного, так и в тех случаях, когда наступает смерть и органы человека могут быть использованы в качестве трансплантатов.
Такая тактика позволяет расширить круг иммунологических исследований и делает возможным производство операции в плановом порядке (так, например, мы не производим пересадку почки до получения результатов перекрестной пробы).
Аналогичные цели преследует и применяемая широко в настоящее время в клинике консервация органов.
Нами испытано в клинической практике несколько методов консервации почки. Первоначально мы использовали бесперфузионный метод консервации, а в качестве консерванта применяли физиологический раствор с гепарином. С помощью этого метода удавалось сохранить жизнеспособность трансплантатов на протяжении 3—4 часов. Аналогичным срокам консервации подвергались и почки, консервированные раствором, составленным на основе полиглюкина.
Для решения задачи более длительной консервации трансплантатов нами был разработан аппарат для консервации трупных почек методом гипотермической перфузии, состоящий из холодильника, терморегулятора, насоса с переменной частотой пульсации и ударным объемом выброса перфузата, а также мембранным оксигенатором. В качестве перфузата применялись белково-солевой раствор и криопреципитированная плазма.
При консервации почек с помощью метода экстракорпоральной перфузии оказывается возможным определить их жизнеспособность, отвергнуть функционально неполноценные трансплантаты. При определении жизнеспособности консервированных органов мы исходим из следующих критериев: величины объемной скорости перфузии и перфузионного давления, рН перфузата (как в артериальной, так и в венозной системе аппарата), поглощения кислорода тканью почки и т. д. Для определения кислородного долга изолированной почки нами был найден алгоритм, реализованный на специализированном компьютере.
Несмотря на возможность длительной консервации почек в аппарате, следует отметить, что методу гипотермической перфузии присущи такие недостатки, как сложность, дороговизна, потребность в специально обученном персонале. Максимальный срок консервации в аппарате нашей конструкции составлял 24 часа. Всего было произведено 17 консерваций почек этим методом.
Помимо перфузионного метода консервации изолированных почек нами был разработан метод сохранения их жизнеспособности в организме донора при помощи механического массажора сердца. Последний представляет собой двустенный мешок с эластичной внутренней и жесткой наружной стенками, надеваемый на сердце после его полной остановки и безуспешных реанимационных мероприятий. В просвете между двумя стенками попеременно создается положительное и отрицательное давление с помощью компрессора и вакуум-насоса, которые имитируют систолу и диастолу сердца. Применение массажера позволяет поддерживать в организме адекватное кровообращение в течение нескольких часов; в процессе массажа сердца донору производится искусственная вентиляция. Основными преимуществами консервации почек в организме донора при помощи механического массажера сердца является возможность в любой момент составить четкое представление о жизнеспособности почек донора определением уровня азотистых шлаков в крови и количества мочи. Отрицательными сторонами этого метода является необходимость в специальной аппаратуре и потребность в подготовленном персонале.
В последние два года для консервации почек нами применяется бесперфузионный метод, который заключается в однократной отмывке почек разработанным нами электролитным раствором, по своему составу близким к ионному составу внутриклеточной жидкости, и последующем сохранении почек в том же растворе при температуре около 0°С. В отличие от широко распространенного раствора Коллинза, наш консервант не имеет в своем составе фосфатов, приготовляется на основе гликококола, имеет большую осмолярность и щелочность. Говоря о достоинствах бесперфузионного метода консервации, следует отметить его простоту и дешевизну. Использование его в повседневной практике исключает необходимость в специально обученном персонале.
Всего нами было произведено около 150 трансплантаций почек, консервированных бесперфузионным методом с помощью указанного раствора. Сроки консервации колебались от 5 до 33 часов. В группе больных, которым были пересажены почки со сроком консервации до 16 часов, восстановление функции после трансплантации было настолько быстрым, что ни одному больному в послеоперационном периоде не потребовалось проведения гемодиализа. В группе больных с более длительными сроками консервации — до 33 часов, частота послеоперационного гемодиализа составила 30%- С помощью этого раствора нами начат обмен трансплантатами в пределах СССР и с рядом социалистических стран.
Пересадка почки выполняется в гетеротопическую позицию в правую или левую подвздошную ямки. Лишь у маленьких детей трансплантат помещают в брюшную полость. Не останавливаясь на деталях хирургической техники, отметим, что нами разработано несколько вариантов выполнения сосудистых анастомозов при множественных артериях трансплантата, которые позволяют производить операцию при любом варианте артериального кровоснабжения трансплантата. В настоящее время мы применяли в своей практике как мочеточнико-мочеточниковые анастомозы, так и различные варианты уретеронеоцистоанастомозов. Вначале мы выполняли имплантацию мочеточника изнутри просвета мочевого пузыря, после широкого его вскрытия, как с туннелированием подслизистого слоя пузыря, так и без него. В этих случаях мы имели в 12% случаев образование мочевых свищей за счет расхождения шва стенки мочевого пузыря. В последнее время мы используем методы, не связанные с широким вскрытием просвета мочевого пузыря. На 124 таких операций не было ни одного случая образования мочевых свищей. Как и другие специалисты — трансплантологи, в настоящее время мы считаем, что при трансплантации почки методом выбора восстановления пассажа мочи является неоуретероцистостомия. Мочеточнико-мочеточниковые же анастомозы нужно применять лишь при повторных операциях, связанных с урологическими осложнениями пересадки почки.
Как мы уже указывали, у двух больных с диабетической нефропатией нами была выполнена операция одновременной пересадки от одного и того же донора почки и поджелудочной железы. При этом почка пересаживалась по обычной методике в правую подвздошную ямку, а поджелудочная железа — в левую подвздошную ямку.
Особое место в проблеме трансплантации почки занимает послеоперационный период.
В этом периоде, который во многом определяет дальнейшую судьбу больного, важнейшим является следующее: назначение эффективной и адекватной иммунодепрессивной терапии, профилактика и лечение осложнений.
В вопросах применения иммунодепрессивной терапии имеется еще много противоречивого и неясного, но опыт показывает, что, по крайней мере в настоящее время, ведущее место должно быть оставлено за кортикостероидами и азатиоприном. Применение других средств — АЛГ, локального рентгеновского облучения, циклофосфамида, актиномицинов и др.— вполне оправдано, новее же их применение, как правило, играет вспомогательную роль. В частности, наш опыт, безусловно, свидетельствует в пользу того, что только с помощью стероидных гормонов удается справиться с кризами отторжения трансплантата, хотя полнота клинического эффекта порою зависит и от применения других средств. Надо сказать, что большие трудности подчас вызывает и сама диагностика криза отторжения. Особенно трудны те случаи, когда пересаженная почка по тем или иным причинам переживает канальцевый некроз, т. е. когда речь идет об острой почечной недостаточности трансплантата. Биохимическое исследование в этих случаях не может служить опорой в диагностике криза отторжения и поэтому наибольшее значение приобретают вспомогательные методы исследования (динамическое изучение хемилюминесценции мочи и крови, фагоцитарной активности лейкоцитов, реакции бласттрансформации и ингибиции розеткообразования, комплемента, количества лимфоцитов крови, индекса миграции макрофагов, лейколиза и др.). Однако ценность этих исследований для диагностики криза отторжения изучена еще недостаточно полно и в большей мере в настоящее время мы опираемся на клинические данные, такие как изменение самого трансплантата (увеличение и уплотнение его), повышение температуры тела (при отсутствии признаков инфекции), повышение артериального давления, появление артралгий и миалгий.
В тех случаях, когда послеоперационный период характеризуется выделением достаточного количества мочи пересаженной почкой или же полиурией, к перечисленным выше методам исследования прибавляется наиболее информативный способ диагностики — динамическое изучение креатинина крови и фильтрации по эндогенному креатинину, а также ренографическое изучение функции трансплантата.
С помощью приведенных методов исследования иногда, разумеется, возможна и гипердиагностика криза отторжения, однако практически такие случаи весьма редки. С другой стороны, следует указать на то, что даже своевременно диагностированный криз отторжения удается купировать далеко не часто. Окончательно, однако, результат лечения может быть связан с количеством кризов отторжения. Так, обратному развитию подвергается около 80% первых кризов и лишь единичные третьих. Мы полагаем, что иммунодепрессивное лечение может быть предпринято только у больных, у которых развивается не более трех кризов отторжения. С каждым последующим кризом отторжения возможность восстановления функции пересаженной почки становится все более проблематичной, а, кроме того, значительно возрастает опасность побочных осложнений иммунодепрессии. С другой стороны, можно указать и на такие наблюдения, когда функция трансплантата полностью восстанавливалась после переживания тяжелейшего криза отторжения, который характеризовался резким увеличением и уплотнением пересаженной почки, ростом азотемии, падением диуреза, лихорадкой и другими признаками. В последнее время мы наиболее часто прибегаем к применению больших доз кортикостероидов, причем пероральное повышение дозы обычно не дает столь быстрого и выраженного эффекта, как это имеет место при внутривенном их введении. Наиболее результативным надо признать введение метилпреднизолона («урбазона») в количестве до 1—1,5 г в сутки.
Купировать криз отторжения обычно удается с помощью 2—3 введений метилпреднизолона, но иногда стойкий эффект достигается лишь при сочетанном его применении с локальным облучением трансплантата или при применении АЛГ. При тяжелых кризах отторжения необходимо сразу прибегать ко всему комплексу имеющихся иммунодепрессивных средств, однако следует указать на то, что длительное применение иммунодепрессии в таком масштабе требует большой осторожности из-за опасности побочных осложнений. Сохранение жизни больного, а не трансплантата — вот та основа, на которой должно базироваться интенсивное лечение кризов отторжения. Своевременное прекращение иммунодепрессивной терапии приобретает в этом смысле важнейшее значение. В такой ситуации начатое вовремя лечение с помощью гемодиализа позволяет не только сохранить жизнь больному, но и подготовить его к повторной трансплантации.
Здесь надо указать и на такой сложный вопрос, как показания к удалению не функционирующего трансплантата. В ряде случаев трансплантат может не удаляться, если даже он полностью утратил функцию, но его присутствие не вызывает явления интоксикации и не служит источником инфекции.
Наиболее же часто удаление трансплантата становится необходимым уже либо в процессе отмены иммунодепрессивной терапии, либо вскоре после этого. Показанием к этому обычно служит продолжающееся ухудшение общего состояния больного, появление лихорадки, признаки энцефалопатии. Известным дифференциально-диагностическим признаком может служить отсутствие эффекта от проводимых гемодиализов, т. е. несоответствие клинического состояния больного предполагаемому эффекту адекватного, интенсивного гемодиализа.
Приведенная тактика — ранняя отмена иммунодепрессии и своевременное удаление трансплантата позволили нам значительно увеличить выживание больных после неудачных случаев трансплантации и многих из них подготовить к повторной трансплантации.
Дальнейшее улучшение результатов пересадки почки в клинической практике в ближайшем будущем будет связано с улучшением иммунологической селекции доноров, дальнейшим совершенствованием методов консервации трансплантатов и иммунодепрессивной терапии.