Лечение хронических заболеваний печени

В настоящее время еще отсутствуют достаточно надежные и радикальные методы лечения хронических заболеваний печени. И все же возможно при хроническом гепатите достигнуть длительной стабилизации заболевания, а нередко и клинического выздоровления. В первых двух стадиях цирроза печени можно добиться длительной стабилизации процесса и удовлетворительного состояния больного, а иногда и работоспособности; наконец, совместными усилиями терапевтов и хирургов удается избежать развития грозных осложнений и значительно удлинить жизнь больного. Чрезвычайно важно выявление заболевания в ранних стадиях, ибо чем раньше начато лечение, тем больше вероятность выздоровления. Наряду с этим успех терапии во многом зависит от настойчивости и педантизма врача и от дисциплинированности больного.

Существенным условием эффективности является необходимость перманентной терапии: больного следует лечить не только в активной, но и в инактивной фазе заболевания, добиваясь как можно более длительной и устойчивой стабилизации цирротического процесса.

Схематически можно выделить следующие направления лечебных вмешательств: 1) устранение или нейтрализация действующего гепатотропного агента; 2) воздействие на основные механизмы прогрессирования патологических изменений в печени и других системах организма; эти воздействия тесно смыкаются с мероприятиями, направленными на поддержание и улучшение функции печени, сохранение и регенерацию гепатоцитов; 3) ликвидация и предупреждение таких осложнений, как кровотечения, асцит, портосистемная энцефалопатия, гиперспленизм.

Физическая активность при хронических гепатитах и циррозах печени должна быть ограничена. Пока наблюдаются признаки активности процесса, больные должны находиться в постели и в последующем переходить к движению постепенно. Даже после перехода в стабильное и компенсированное состояние разумно рекомендовать отдых в середине дня. Больные циррозом печени не должны заниматься деятельностью, вызывающей утомление.

Диетическое лечение хронических заболеваний печени должно быть длительным.

При соотношении белков, жиров и углеводов как 1:1:5 суточный рацион должен содержать не менее 100 г белка и приносить около 3000 кал (Т. И. Лоранская, 1962). Потребность в белках удовлетворяется нежирным отварным мясом, рыбой, творогом. Жиры предпочтительно употреблять растительные.

При циррозах печени следует проявлять осторожность в назначении большого количества белков. Азотсодержащие продукты их распада могут поступать в общий кровоток, минуя печень, через вне- и внутрипеченочные порто-кавальные анастомозы и вызывать энцефалопатию и кому. При первых же проявлениях портосистемной энцефалопатии следует немедленно ограничить количество белка в диете до уровня, при котором не появлялись бы симптомы аммиачной интоксикации.

Назначение антибиотиков, влияющих на бактериальную флору кишечника (окситетрациклин, левомицетин и пр.), может значительно улучшить переносимость белка.

Витамины, входящие в состав ферментных систем как катализа-горы, принимают активное участие в обменных процессах.

В активной фазе заболевания показано использование аскорбиновой кислоты наряду с биофлавоноидами и почти всего комплекса витаминов группы В. Wildhirt (1965) и А. С. Логинов (1970) высоко оценивают эффективность одновременного назначения больших доз витамина В12 (500—1000ү) и фолиевой кислоты.

При признаках гиповитаминоза А и D (обычно при явных нарушениях желчеотделения) следует назначать и эти витамины. Выраженный геморрагический синдром, гипопротромбинемия служат показанием для назначения витамина К.

В инактивной фазе заболевания рационально назначать внутрь комплекс витаминов группы В и аскорбиновую кислоту. С этой целью успешно могут быть использованы препараты хорошо сбалансированного витаминного комплекса, такие как «Ундевит». Рекомендуются также месячные циклы внутримышечного введения витаминов В12 и В6 2—3 раза в год.

Липотропные вещества (холин, метионин, липокаин) могут принести положительные результаты в тех случаях, когда имеется жировая инфильтрация печени; применение же их при отсутствии таковой лишено смысла. Даже при жировой инфильтрации печени холин и метионин следует применять осмотрительно. Cornatzer и Сауег (1950) показали, что лечение холином и метионином показано только там, где однократная доза 10 г холина вызывает увеличение содержания в крови фосфолипидов. Отсутствие такой реакции свидетельствует о наличии у больного липотропноустойчивых обменных механизмов. Введение холина и метионина в подобных случаях не только излишне, но может привести к так называемой метиониновой интоксикации. Следует отметить, что описаны поражения печени после применения больших доз метионина (Kinsell и др., 1948). Многие исследователи считают, что нет необходимости вводить холин и метионин, так как правильно составленная диета содержит достаточное количество этих веществ и обеспечивает необходимый липотропный эффект. Таким образом, назначение холина и метионина показано при наличии жировой дистрофии печени, а также тогда, когда имеется опасность развития жировой инфильтрации печени (сопутствующие поражения поджелудочной железы, диабет при использовании глюкокортикоидов), а прием белков встречает затруднения. Дозировка холина — 4—8 г в день, 3—4 приема.

Парентеральное введение белковых гидролизатов и других белковых препаратов, переливание крови и ее плазмы редко бывают необходимыми у больных хроническим гепатитом. У больных же циррозом печени показания к их назначению диктуются многими обстоятельствами. Прямым показанием к переливанию крови при циррозе печени служит массивная кровопотеря и варикозно расширенных вен пищевода и желудка. Иногда для восполнения кровопотери приходится вводить весьма большие (до 6 л) количества крови. Нередко переливанием крови или ее плазмы удается добиться прекращения нарастания печеночной недостаточности и улучшения состояния больного в активной фазе болезни.

Как показали исследования К. А. Дрягина (1959), И. Мадьяра (1962), Faloon и др. (1949), опасения, не является ли снижение дезаминирующей функции печени противопоказанием к парентеральному введению белка, оказались излишними. Полагают, что назначением белковых препаратов, переливаний крови или ее плазмы удается ликвидировать гипопротеинемию или выровнять нарушенное (при асците) коллоидно-осмотическое соотношение. Введение альбумина, плазмы и крови может найти применение в комплексной терапии рассматриваемого заболевания, особенно при наличии асцита. Это относится к больным с уменьшенным объемом циркулирующей крови, со спавшимися венами, частым пульсом; к больным, подвергающимся повторной эвакуации асцита; к случаям постнекротического цирроза, где первое появление асцита сопряжено со снижением уровня сывороточного альбумина; к больным портальным циррозом, протекающим с малым или средней степени снижением сывороточного белка (Shinaberger, Golambos, 1964). Положительного эффекта от введения больным циррозом печени белковых препаратов, таких как аминокровин, аминопептид, гидролизин, не наблюдается. При наличии показаний к парентеральному введению белка рекомендуется назначать переливания крови или плазмы. Введение бессолевого человеческого альбумина плазмы часто дает тяжелые осложнения (отек легких, рвота, шок) (Б. Ласло, 1964). Е. М. Тареев (1962, 1970) считает переливание крови полностью противопоказанным больным в прекоматозном и коматозном состоянии. Очевидно, следует сделать исключение в тех случаях, где кома развилась после массивного кровотечения.

Применение глюкокортикоидов рассматривается как один из методов патогенетического лечения. Обоснованием к использованию этих веществ служит их способность регулировать иммунобиологическую реактивность, в частности подавлять образование антител, уменьшать воспалительную реакцию, угнетать коллагенизацию (образование соединительной ткани), подавлять внутрипеченочный билестаз. Кроме того, они обладают тонизирующим действием. Некоторые исследователи (Н. А. Юдаев, 1963; Feigelson, 1963; X. X. Планельес и А. М. Харитонов, 1967; А. Ф. Блюгер и др., 1968) считают, что глюкокортикоиды обладают избирательным анаболическим действием на гепатоциты, однако тщательно выполненные исследования Mistilis, Schiff (1964), X. X. Мансурова с сотр. (1968) опровергают это положение.

По мере накопления опыта все большее число исследователей приходит к выводу, что глюкокортикоиды прежде всего положительно действуют на самочувствие больных, но существенно не изменяют состояния функций печени и не оказывают заметного влияния на прогноз заболевания (Е. М. Тареев, 1958; Е. М. Тареев и сотр., 1970; X. X. Мансуров и сотр., 1968; 3. А. Бондарь, 1970; Copenhagen Study Group for Liver Diseases, 1969). Помимо общеизвестных осложнений, к которым может привести назначение глюкокортикоидов, у больных хроническими заболеваниями печени может развиваться жировая инфильтрация печени (Lindner, 1958; X. X. Мансуров и сотр., 1968), возрастает вероятность тромбозов варикозно измененных сосудов системы воротной вены. В исключительных случаях возможны тяжелые геморрагические некрозы паренхимы печени (Bassler, 1962).

Наряду с этим наблюдения многих исследователей (X. X. Мансуров с сотр., 1968; Е. В. Крутских, 1968, 1969, и др.) и наш собственный опыт позволяют считать, что при осмотрительном отборе больных для лечения глюкокортикоидами и тщательном его осуществлении удается добиться положительных результатов. Так, Harvald и Madsen (1961), проводившие длительное лечение больных циррозом печени преднизолоном, сообщают, что к исходу 3 лет из лечившихся больных в живых осталось 62%, а из больных, не получавших преднизолон, — 21%.

Представляется вполне обоснованным мнение О. Кюхел (1963), рекомендующего при циррозах печени применять кортикостероиды только после испытания всех других средств лечения, особенно если речь идет не о тяжелом состоянии и прогноз заболевания данного больного относительно благоприятен.

Назначение глюкокортикоидов показано в следующих случаях:

1.       Начальные стадии хронического гепатита (переход из острого гепатита), когда имеется продолжающийся активный процесс (Е. М. Тареев и сотр., 1970).

2.       Активный, прогрессирующий хронический гепатит и цирроз печени с выраженными признаками аутоиммунных реакций (высокая гамма-глобулинемия, положительные LE-клетки в крови, артриты и т. д., плазмоклеточковая инфильтрация печени и костного мозга).

Решению вопроса о рациональности назначения глюкокортикоидов может значительно помочь исследование биоптата печени. В тех случаях, где воспалительные изменения в соединительно-тканных образованиях печени преобладают над некробиотическими изменениями в паренхиме, при отсутствии тяжелого фиброза обсуждаемые препараты способны вызвать положительный эффект (Schopper, Kreuzery, 1963; В. Г. Смагин, О. М. Татаринова, В. М. Шульман, 1966; X. X. Мансуров и сотр., 1968).

В тех случаях, где преобладают некротические процессы в паренхиме, часто отражающиеся в высокой активности ферментов, лечение глюкокортикоидами не показано.

3.       Гиперспленизм или признаки выраженного гемолиза у больных циррозом печени.

4.       Билиарный цирроз. В этих случаях кортикостероиды не вызывают существенного изменения течения заболевания. Однако уменьшение диспепсии, кожного зуда, интенсивности желтухи наступает быстрее и чаще при лечении кортикостероидами, чем без них.

5.       Иногда глюкокортикоиды используются с целью подавления альдостеронизма у больных циррозом печени с асцитом и отеками.

Потенцирование действия диуретиков достигается благодаря увеличению клубочковой фильтрации, уменьшению продукции минералокортикоидов (через подавление секреции АКТГ) и антидиуретического гормона (Б. Ласло, 1964).

Кроме обычных противопоказаний к назначению глюкокортикоидов (язвенная болезнь, диабет, артериальная гипертензия, инфекции, психозы), от использования этой группы препаратов следует воздержаться в случаях далеко зашедшей печеночной недостаточности, при выраженной портальной гипертензии с варикозом вен.

Дозировка стероидных гормонов определяется в зависимости от индивидуальной толерантности, состояния коры надпочечников и темпа прогрессирования заболевания. Обычно достаточной оказывается суточная доза в 20—40 мг преднизолона, в отдельных случаях она может быть увеличена до 60—80 мг. При бурном нарастании печеночной недостаточности обосновано назначение более высоких доз. Глюкокортикоиды принимаются обязательно на фоне массивной витаминотерапии и хорошего насыщения организма калием. Осмотрительное применение препаратов этой группы возможно даже при сочетании цирроза печени с язвенной болезнью. В таких случаях необходимо параллельное назначение антацидов и противоязвенной диеты, даже при отсутствии симптомов обострения язвенной болезни. Длительность применения гормональных препаратов определяется состоянием больного. При наступлении улучшения постепенно снижается доза препарата, отмена же его желательна лишь по исчезновении признаков активности заболевания. Снижение дозы должно проводиться не быстрее чем по 5 мг преднизолона в 6—7 дней (или по 0,25 мг в 3—4 дня). При хорошей переносимости и отсутствии проявлений гипокортицизма малая доза (5—10 мг в день) может быть сохранена длительное время. При упорном прогрессировании хронического гепатита и цирроза печени следует продолжать прием малых доз стероидных препаратов на протяжении нескольких месяцев, а иногда и нескольких лет. В случаях непрерывно прогрессирующих хронических гепатитов и циррозов печени, при условии тщательного врачебного наблюдения, этот метод себя оправдывает (Harvald, Madsen, 1959, 1961; В. Г. Смагин, 1962, 1966; X. X. Мансуров, 1965).

В последние годы накапливается опыт лечения больных активным и хроническим гепатитом и циррозом печени веществами иммунодепрессивного и антиметаболического действия — 6-меркатопурином, имураном (азатиоприн). Данные препараты лишены некоторых дефектов, свойственных глюкокортикоидам. Они не вызывают язвообразования, повышения артериального давления, сахарного диабета. В то же время их использование может вызвать лейкопению, аплазию костного мозга, снижать сопротивляемость инфекции, может привести к нарушению функций печени. Назначение этих препаратов показано при активных хронических гепатитах и циррозах печени с выраженными проявлениями иммунологических нарушений и при первичном билиарном циррозе, особенно в тех случаях, где нельзя использовать глюкокортикоиды (при сопутствующих  сахарном диабете, остеопорозе, язвенной болезни).

Начальная суточная доза 6-меркаптопурина или азатиоприна исходит из расчета 1,5 мг на килограмм веса больного. Практически назначают от 75 до 200 мг там, где возможно, в сочетании с малыми дозами глюкокортикоидов (5—10 мг преднизолона). После снижения признаков активности заболевания суточная доза уменьшается до 20 мг, и в такой «поддерживающей» дозе препараты могут даваться на протяжении нескольких месяцев или лет (Mackay и др., 1964; Sherlock, 1968). Mackay и Whittingham (1968) у И из 15 больных активным хроническим гепатитом, лечившихся азатиоприном от 1 до 3 лет, наблюдали отчетливый положительный результат. Б двух случаях наступило обострение заболевания после отмены поддерживающей дозы, использовавшейся на протяжении 3 лет. Terrasse и др. (1967) сообщили об определенном улучшении у 10 из 21 больных портальным циррозом печени, которым применялся этот препарат. Аналогичные результаты получены и другими исследователями.

При наметившейся ремиссии могут быть использованы препараты аминохолинового ряда (делагил, плаквенил) в качестве агентов, поддерживающих ремиссию. По данным 3. Г. Апросиной (1967), применение плаквенила в дозе 0,6 и преднизолона по 5 мг в сутки способно удерживать инактивную фазу заболевания в течение года.

Анаболические стероиды, такие как метилтестостерон, метандростенол, дураболил, ретаболил, показаны в случаях выраженной гипоальбуминемии или при длительном лечении глюкокортикоидами. Лечение анаболическими стероидами должно проводиться в течение нескольких месяцев на фоне богатой белками диеты и при одновременном назначении панкреатина (Milting, 1965). Следует помнить, что анаболические гормоны (С17-замещенные стероиды) могут вызвать внутрипеченочный холестаз (Arias 1959; Foulk, 1963, 1968; Iber, 1968). Поэтому лечение ими должно осуществляться при строгом контроле уровня билирубина и активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

Выраженная роль гипоксии (гипоксемической и циркуляторной) в повреждении печеночной клетки (В. П. Безуглый, 1968; Rossler, 1970) обосновывает кислородную терапию хронических гепатитов и циррозов печени. Для этого используется гиперболическая оксигенотерапия и внутрикишечное введение кислорода через зонд в виде так называемой кислородной пены. В. А. Пилипенко (1967, 1968), В. Д. Братусь с соавт. (1968) и многие другие сообщают о выраженном положительном эффекте длительной оксигенотерапии.

Внутривенное или внутримышечное введение эуффилина усиливает приток артериальной крови к печени (А. С. Логинов, 1969) способствует диурезу у больных циррозом печени.

Предпринимаются попытки вмешаться в нарушения, имеющиеся в системе клеточных окислительных ферментов (см. раздел «Патогенез»). С этой целью используют кокарбоксилазу, коэнзим А, препараты тиоктовой кислоты (тиоктан-s), АТФ. Пока еще трудно оценить практические результаты их применения.

Многие исследователи (Rausch, 1955; Robinson, 1966; А. С. Логинов и др., 1967, 1969; М. А. Ясиновский и др., 1969) высоко оценивают терапевтическую эффективность липоевой кислоты и амида липоевой кислоты. Препараты представляют собой синтетический коэнзим, участвующий в декарбоксилировании пировиноградной кислоты, усиливающий активность цитохромоксидазы и тканевой щелочной фосфатазы. Амид липоевой кислоты назначается по 25 мг 3 раза в день на протяжении 25—30 дней. При выраженной активности хронического гепатита (цирроза печени) препарат назначается в сочетании с глюкокортикоидами в умеренной дозе (10—15 мя преднизолона в сутки). При лечении 100 больных хроническим гепатитом и циррозом печени А. С. Логинов и 3. С. Исакова (1969) не наблюдали улучшения состояния у 10 больных.

В случаях выраженной функциональной недостаточности печени быстрей положительный эффект достигается назначением L-глютамина от 10,0 до 18,0 в сутки при разовой дозе 2,0—3,0. Синтез глютамина ведет к обезвреживанию аммиака, возникновению амидной группы глютамина. Последняя обеспечивает широкое участие глютамина во многих реакциях биосинтеза, особенно биосинтеза белка, и может служить источником образования АТФ.

С целью уменьшения дистрофических изменений в гепатоцитах и выравнивания нарушенных функций печени применяются лишенные белка экстракты свежей печени — рипазон, прогепар, сирепар, гепалон. Предполагается, что указанные препараты содержат активные вещества, имеющиеся в здоровой печени. Вводятся они внутривенно и внутримышечно от 1 до 5 мл. Лечение экстрактами печени целесообразно при хронических гепатитах и циррозах печени в относительно инактивной фазе. В активной фазе заболевания, при тяжелом декомпенсированном циррозе печени эти препараты противопоказаны.

Предвзятое мнение о необходимости воздерживаться при заболеваниях печени от антибиотиков должно быть отброшено. Вызывающее опасения нарушение антибиотиками витаминного баланса может быть предусмотрено достаточной витаминизацией больных.

Интеркуррентные инфекции и сопутствующие основному заболеванию воспалительные поражения желчных путей служат безусловным показанием к применению антибиотиков широкого спектра — окситетрациклина, левомицетина, мономицина, неомицина и др.

Sherlock (1968) настоятельно рекомендует применение указанной группы антибиотиков для лечения портосистемной энцефалопатии. Нами (С. М. Рысс и В. Г. Смагин, 1958) получены данные, указывающие, что терапия антибиотиками увеличивает длительность относительной ремиссии у больных циррозом печени. Все изложенное оправдывает включение антибиотиков в комплексную терапию хронических гепатитов и циррозов печени.