Антикоагулянты применяют в акушерской практике при тромбофлебитах, флеботромбозах, тяжелых формах поздних токсикозов беременных, заболеваниях сердечно-сосудистой системы с повышенной склонностью к тромбообразованию (искусственные клапаны сердца, ревматические пороки сердца и др.). К этой группе препаратов относятся гепарин, синтетические антикоагулянты непрямого действия производные кумарина — неодикумарин (пелентан), фепромарон, нитрофарин, синкумар; производные индандиона: фенилин, фибринолитические препараты — фибринолизин, стрептолиаза (стрептокиназа), стрептодеказа и др.
Основной фактор, определяющий отрицательное влияние этих препаратов на плод — степень их трансплацентарного переноса. Гепарин, обладающий большой молекулярной массой (≈16 кДа), практически не проникает через плаценту. Антикоагулянтные препараты непрямого действия — неодикумарин и его аналоги, имеющие сравнительно небольшую молекулярную массу, свободно проникают через плаценту и могут оказывать различные повреждающие воздействия на плод. При применении этих препаратов беременными в период интенсивного органогенеза наблюдается тератогенный эффект, в более поздние сроки беременности — фетотоксический, проявляющийся в виде геморрагического синдрома. Возникновение геморрагического синдрома обусловлено тем, что непрямые антикоагулянты являются конкурентными ингибиторами витамина К и препятствуют образованию в печени свертывающих факторов II, VII, IX и X.
Степень проникновения антикоагулянтов в грудное молоко различна. Высокая степень экскреции фенилина с грудным молоком является противопоказанием к его применению кормящими грудью женщинами [Deswiet М., 1977; Berlin Ch. М., 1981]. В то же время варфарин и гепарин не проникают в грудное молоко и вследствие этого не оказывают отрицательного влияния на новорожденных [Ueland К. et al., 1981].
Установлено, что производные кумарина интенсивно связываются с белками сыворотки крови, но несмотря на это, проникают к плоду и оказывают на него более выраженный антикоагулянтный эффект, чем на беременную. Это, по-видимому, обусловлено дефицитом детоксикации кумариновых антикоагулянтов в печени плода вследствие низкой степени их связывания с глюкуроновой кислотой. Усиление повреждающего влияния синтетических антикоагулянтов на плод наблюдается при одновременном применении беременной барбитуратов, увеличивающих образование неактивных метаболитов в организме матери, а не плода [Tuchmann-Duplessis Н., 1984]. В ряде экспериментальных работ описано тератогенное действие дикумарина (варфарин)*, при введении варфарина в дозах 1/50— 1/200 ЛД50 наблюдались такие побочные эффекты, как гидроцефалия, задержка оссификации костей черепа [Mirkova Е., 1980]. Наряду с этим введение препарата крысам в течение всей беременности внутрь в дозах 1/50—1/400 ЛД50 (в мг/кг) или повторно с 8-го по 16-й день беременности в дозе 1/50 ЛД50 приводило к возникновению дозозависимого эмбриолетального эффекта, а использование его в меньших дозах (1/200—1/400 ЛД50) способствовало увеличению частоты подкожных кровоизлияний.
Выраженное повреждающее влияние варфарина на плод установлено также во время клинических наблюдений. По данным R. Е. Stevenson и соавт. (1980), применение беременными антикоагулянтов (производных кумарина) в I триместре беременности сопровождается возникновением пороков развития плода в 15—25% случаев. При применении препаратов во II или в III триместрах беременности в 5—10% случаев наблюдалось возникновение геморрагического синдрома. Использование кумарина (варфарина) в ранние сроки беременности вызывает у плода так называемый варфариновый синдром, для которого характерны седловидная форма носа, широкие короткие кисти рук, укороченные дистальные фаланги пальцев, микроцефалия, пороки развития глаз, включая атрофию зрительного нерва и катаракту, нарушение развития конечностей в виде точечной хондродистрофии [Stevenson R. Е. et al., 1980; Rao I. M., Arulappu R., 1981]. Наиболее постоянные признаки варфариновой эмбриопатии — гипоплазия носа и исчерченность костей. Последний признак может не наблюдаться после первого года жизни ребенка, так как пораженные костные зоны могут реабсорбироваться [Hill L. М., Kleinberg F., 1984]. J. Hall, R. M. Pauli, К. M. Wilson (1980) приводят описание 29 наблюдений варфариновой эмбриопатии у новорожденных, матери которых в период с 6-й по 9-ю неделю беременности получали данный препарат. G. Н. Weenink и соавт. (1981) описали 2 случая тератогенного эффекта вследствие приема женщиной в I триместре беременности противосвертывающих препаратов — производных кумарина — мелкумара и синкумара.
* В СССР данный препарат изъят из употребления.