При оценке особенностей распределения лекарственных средств необходимо учитывать гемодинамические сдвиги, наблюдаемые у беременных. Так, при физиологически протекающей беременности объем плазмы увеличен приблизительно на 50%, а сердечный выброс — на 30%; увеличена также скорость почечного, легочного, маточного и печеночного кровотоков. Наблюдается повышение общего объема жидкости в организме, снижение концентрации белка в сыворотке крови. Установлено увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК), что получило название физиологической гиперволемии беременных [Персианинов Л. С., Демидов В. Н., 1977].
Объем плазмы у здоровых беременных выше, чем у небеременных на 900—1300 мл; он составляет в среднем 4,26 л, при этом наиболее существенное увеличение ОЦК отмечено на 29—32-й неделе беременности. В этот период наблюдается увеличение минутного объема сердца и скорости кровотока, определяющих в значительной степени уровень кровоснабжения органов. У здоровых беременных минутный объем сердца выше, чем у небеременных на 2,15 л/мин, а скорость кровотока — на 14,7%.
Важным фактором, определяющим особенности фармакокинетики лекарств в системе мать — плацента — плод, является выявленное в ряде работ усиление регионального кровообращения в матке во время беременности [Давыдов С. Н„ 1954; Евдокимов И. К., 1974].
N. S. Assali и соавт. (1960) установили, что кровоток в матке увеличивается с 51,7 мл/мин при 10-недельном сроке беременности до 125 мл/мин при 25-недельном сроке.
Об изменении гемодинамики во время беременности свидетельствуют данные, полученные A. Philipson (1977), который исследовал концентрацию ампициллина в крови женщин с бактериурией в период беременности и после родов. Было установлено, что при энтеральном и парентеральном (внутривенном) введении ампициллина его концентрация в сыворотке крови в период беременности существенно ниже, чем до беременности. Автор рассматривает эти изменения как следствие физиологических сдвигов в организме беременной, влияющих на распределение и выделение лекарственных средств. Сходные данные получены в отношении цефазолина [Bernard В. et al., 1971], гентамицина [Weinstein A. et al., 1977], канамицина [Good К-, Johnson G., 1971].
На объем распределения лекарственных препаратов в организме беременной существенно влияет увеличение объема циркулирующей жидкости (плазмы, амниотической жидкости), а также изменение общего объема жировой ткани.
Изменения объема циркулирующей жидкости и ее перераспределения в различных водных средах организма, возникающие в период беременности, могут существенно отразиться на распределении лекарственных средств. При этом повышенное распределение ряда лекарственных препаратов можно, по-видимому, объяснить более низкой их концентрацией в сыворотке крови. Необходимо иметь в виду, что, если клиренс лекарственных средств не изменяется, не следует изменять величины поддерживающих доз, так как концентрация лекарственных препаратов в сыворотке крови не зависит от объема распределения. Вместе с тем при увеличении объема распределения насыщающие дозы должны быть увеличены с целью достижения соответствующей концентрации препаратов в сыворотке крови.
Одним из наиболее существенных факторов, влияющих на распределение лекарственных средств в организме беременной, является снижение концентрации сывороточных альбуминов. Концентрация альбумина в сыворотке крови снижается по мере увеличения срока беременности. В то же время уровень концентрации α1 и β-липопротеидов в сыворотке крови значительно выше у беременных, чем у небеременных женщин.
Концентрация в крови кислого гликопротеида, связывающегося со щелочнореагирующими лекарственными средствами, снижается в период беременности, что, естественно, снижает уровень связывания лекарственных средств белками сыворотки крови.