В последние годы расширились возможности гормональной терапии рака предстательной железы в связи с клиническим применением аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона. В 1971 г. A. Schally удалось установить, что стимуляция продукции гонадотропных гормонов гипофиза — лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона — осуществляется гипоталамическим нейромедиатором — декапептидом — гонадотропин-рилизинг-гормоном. Ритмическая его секреция, обеспечивающая синтез и выделение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона, является необходимым условием сохранения гормональной активности яичек — продукции тестостерона. Открытие структуры гонадотропин-рилизинг-гормона привело к синтезу его аналогов (около 700) со свойствами агонистов, значительно превышающих биологическую активность нативного гормона и характеризующихся пролонгированным действием. Биологический потенциал синтетических дериватов гонадотропин-рилизинг-гормона определяется их выраженной ферментативной стабильностью и повышенным сродством к рецепторам гонадотропинов аденогипофиза. Первоначально синтетические аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона нашли применение при дефиците эндогенного гонадотропин-рилизинг-гормона у больных с гипогонадотропным гипогонадизмом, замедленным половым развитием, крипторхизмом, олигоазооспермией. Однако при использовании синтетических аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона в физиологических дозах не удалось добиться положительного эффекта в связи с малым биологическим периодом полураспада этого гормона.
Совершенно неожиданным оказалось действие сверхфизиологических доз аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона — отмечен парадоксальный эффект: торможение секреции гонадотропинов и подавление гормональной активности яичек. Механизм действия сверхфизиологических доз аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона включает: 1) первичную кратковременную стимуляцию секреции лютеинизирующего гормона с последующим развитием рефрактерности рецепторов гонадотропинов к влиянию гонадотропин-рилизинг-гормона (феномен десенситизации), в результате чего уменьшается секретируемый пул лютеинизирующего гормона; 2) непосредственное тормозящее влияние агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона на продукцию андрогенов яичками путем блокирования специфических рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона на мембранах клеток Лейдига; 3) истощение рецепторов пролактина в яичках и снижение уровня эстрогенов в плазме крови. При длительном введении сверхфизиологических доз аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона стабильно снижается концентрация тестостерона в крови до значений, наблюдаемых после орхиэктомии (0,2 —0,4 мкг/л). Внедрению аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона в практику лечения рака предстательной железы предшествовали экспериментальные исследования на крысах-самцах линии Копенгаген F—1. При введении крысам суперактивного агониста гонадотропин-рилизинг-гормона — DTrp6 — ЛГ-РГ (decapeptyl) произошел регресс первичного очага рака предстательной железы — трансплантированной в организм животного аденокарциномы предстательной железы Dunning-R-3327H, которая является удобной моделью рака предстательной железы человека в связи с сохранением ее качеств андрогенозависи-мости и гистологическим строением опухоли высокодифференцированного типа. В связи со свойством аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона подавлять секрецию андрогенов в яичках до кастрационных уровней и отсутствием побочного действия этих препаратов при длительном лечении в последнее время возникла тенденция к их использованию для лечения рака предстательной железы вместо эстрогенотерапии и орхиэктомии. В то же время эффективность монотерапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона снижается, так как они блокируют секрецию тестикулярных андрогенов, не влияя на продукцию андрогенов корой надпочечников. Кроме того, при монотерапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона в течение первых 5—10 дней кратковременно повышается содержание тестостерона в крови, что увеличивает риск обострения опухолевого процесса.
В настоящее время многочисленные препараты группы аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона внедрены в клиническую практику лечения больных раком предстательной железы. Препараты различаются по способу действия, но все они обладают схожим эндокринным и клиническим эффектом, который в значительной степени определяется дозой препарата и способом его введения. Одним из наиболее распространенных препаратов-агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в лечении рака предстательной железы является buserelin (Ное 766, фирма Hoechst, ФРГ). Препарат относится к синтетическим аналогам гонадотропин-рилизинг-гормона пролонгированного действия, является нонапептидом. Механизм его действия связан с блокадой рецепторов гонадотропинов на уровне аденогипофиза. После кратковременной первоначальной стимуляции секреции выделения лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона происходит торможение их синтеза и угнетение гормональной активности яичек со снижением уровня тестостерона в крови. Препарат не оказывает токсического действия. Эффективность его по отношению к торможению тестикулярного стероидогенеза одинакова при введении под кожу, в мышцу, вену. Buserelin применяют в дозе 2 мг/сут подкожно в течение 3—,6 дней, а в последующем — Интраназально по 0,4—1,2 мг/сут в течение 24 нед. В процессе лечения по этой схеме больных диссеминированным раком предстательной железы после первоначального повышения уровней лютеинизирующего гормона и тестостерона в плазме крови (в первые 3 дня лечения) происходит их снижение к 6-му дню введения препарата; низкие уровни этих гормонов сохраняются в течение 24 нед. Поддерживающая терапия длительным введением препарата Интраназально обеспечивает эффективное и устойчивое торможение секреции тестостерона яичками (до 6 мес), уровень которого в крови достигает значений, наблюдаемых после орхиэктомии (ниже 1 мкг/л). Гистологические исследования биоптатов предстательной железы спустя 3 — 6 мес от начала лечения препаратом отражают значительный регресс признаков злокачественности в ткани рака предстательной железы. Buserelin можно использовать при лечении впервые выявленного метастатического рака предстательной железы. При интраназальном его введении наибольшая степень торможения андрогенной секреции яичек достигается дозой 1 мг/сут (по 0,2 мг 3 —5 раз в сутки). Это подтверждается длительным периодом сохранения объективных признаков регресса рака предстательной железы (до 16 мес) по данным КТ, сцинтиграфии костей, активностью простатической фракции кислой фосфатазы в крови. Следует отметить, что при парентеральном введении препарата достигается более выраженное понижение уровней тестостерона в крови, чем при интраназальной аппликации. Эффективность buserelin определяется дозой и способом его введения в организм. В высоких дозах при парентеральном введении (1,5 мг/сут) он приводит к выраженному и длительному снижению содержания тестостерона в крови до уровня ниже 1 мкг/л; доза 0,05 мг/сут менее эффективна в достижении кастрационных уровней тестостерона в крови. Интраназальная доза 1,2 мг/сут более эффективна, чем 0,4 мг/сут. В то же время интраназальная аппликация без предшествующего парентерального введения препарата не является оптимальным путем достижения медикаментозной кастрации, что обусловлено абсорбцией менее 10% препарата. Стойкое снижение содержания тестостерона в плазме крови до уровня ниже 1 мкг/л достигается первоначальным введением buserelin подкожно в дозе 1,5 мг/сут в течение 7 дней с последующей поддерживающей терапией — интраназальной аппликацией в дозе 1,2 мг/сут в течение 4 — 29 мес. При этой схеме лечения уровень тестостерона понижается до следовых величин (0,5 мкг/л) уже к концу 1-го месяца лечения и сохраняется в этих пределах в течение 12 нед. Наряду с этим к 14-му дню лечения понижается уровень лютеинизирующего гормона в плазме крови. При лечении buserelin уменьшение размеров предстательной железы по данным пальцевого ректального исследования и эхографии прослеживается в течение 24 мес. Длительное применение препарата (в течение 24 мес) в ряде случаев дает хороший результат при диссеминированном раке предстательной железы с метастазами в легкие, что подтверждается исчезновением метастатической опухоли по данным рентгенологических исследований и КТ. Положительная лечебная реакция метастатической опухоли на аналог гонадотропин-рилизинг-гормона может найти объяснение в сохранений в ее структуре гормональночувствительной клеточной субпопуляции. Отсутствие лечебного эффекта связано с потерей андрогенозависимости рака предстательной железы и может служить тестом раннего выявления гормональной резистентности опухоли. При длительном лечении buserelin не отмечено признаков раздражения желудочно-кишечного тракта, гинекомастии, тромбоэмболических осложнений, изменения биохимизма крови, артериального давления; побочное его действие («приливы», ощущение жара) наблюдается у 65 — 80% больных. В последние годы синтезирован Depo-buserelin, позволяющий устранить повторные интраназальные аппликации препарата или его парентеральное введение несколько раз в сутки. Depobuserelin в виде таблеток диаметром 5 мм вводится через небольшой разрез в подкожную клетчатку передней поверх; ности живота. Таблетка содержит 5 мг препарата; имплантации производят? ся с интервалом в 1 мес. Лечение проводится в течение 1 — 8 мес (в среднем 4 мес) под контролем за содержанием в крови тестостерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона. Depobuserelin эффективен как первичный метод лечения впервые выявленного рака предстательной железы у больных старческого возраста, и его преимущество заключается в стойком и длительном снижении уровней тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона в плазме крови, не повышающихся при повторных имплантациях.
Медикаментозная кастрация больных раком предстательной железы может быть достигнута комбинированной терапией двумя синтетическими аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона — buserelin и decapeptyl (DTrp6-ЛГ-РГ). Decapeptyl является декапептидом со свойствами аналога гонадотропин-рилизинг-гормона, которые подтверждены многочисленными экспериментальными исследованиями. Доказаны высокая эффективность препарата в подавлении секреции тестостерона у больных раком предстательной железы, его низкая токсичность и отсутствие побочного действия. Сочетание buserelin и decapeptyl эффективно при лечении метастатического рака предстательной железы. В результате комбинированной терапии стойко сохраняются низкие величины тестостерона (в течение 6 — 48 нед), в крови нормализуется активность простатической фракции кислой фосфатазы и снижается активность щелочной фосфатазы, улучшается пассаж мочи у больных с предшествующими симптомами обструкции нижних мочевых путей, уменьшается размер предстательной железы по данным эхографии; у больных с диффузными метастазами в костях значительно уменьшается интенсивность болевого синдрома и наблюдается регресс очагов метастазов по данным сцинтиграфии.
Лечение проводится по следующей схеме: decapeptyl в дозе 0,1 мг подкожно + buserelin в дозе 0,05 мг/сут подкожно или 0,5 мг 2 раза в день Интраназально. Монотерапия decapeptyl используется для лечения больных с впервые выявленным раком предстательной железы стадий T2NxM0, Т3 —4Nx—1М0—1. Препарат вводится внутримышечно ежемесячно в дозе 3 мг в течение до 6 мес. Лечение decapeptyl по сравнению с орхиэктомией более эффективно по отношению к длительности ремиссии и стойкому снижению уровней тестостерона в крови.
В группу синтетических аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, используемых при лечении больных раком предстательной железы, входит ICI-118630 (zoladex). Препарат является синтетическим декапептидным аналогом естественного ЛГ-РГ, вводится ежедневно подкожно по 0,25 мл 2 раза в сутки в течение 1-й недели лечения с последующим снижением дозы до 0,25 мг/сут в течение 12 нед. К концу 2-й недели лечения значительно снижается содержание лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме крови. Препарат эффективен в лечении впервые выявленного диссеминированного рака предстательной железы и у больных раком предстательной железы, получавших стандартное гормональное лечение с последующим развитием рецидива заболевания. Клиническое улучшение проявляется уменьшением размеров первичного очага рака предстательной железы, значительным ослаблением болевого синдрома, регрессом костных метастазов или их стабилизацией. В последние годы в лечении больных с впервые выявленным метастатическим раком предстательной железы получил распространение депо-препарат ICI-118630. Он вводится подкожно в дозе 3,6 мг один раз в месяц; длительность лечения определяется объективными и субъективными признаками улучшения и может составлять от 5 до 19 мес. Для устранения возможного обострения заболевания в начальном периоде Лечения этим препаратом рекомендуется за неделю до первой инъекции и в течение недели после нее провести короткий курс лечения диэтилстильбэстролом по 1 мг 3 раза в сутки. Препарат высокоэффективен в лечении больных диссеминированным раком предстательной железы. При его применении улучшается общее состояние больных, происходит регресс или стабилизация метастазов в костях.
К синтетическим аналогам гонадотропин-рилизинг-гормона высокой биологической активности относится leuprolid. Его биологическая активность в 12 — 20 раз выше, чем нативного гонадотропин-рилизинг-гормона. Препарат обладает высокой эффективностью в подавлении секреции тестостерона, лютеинизирующего гормона, уменьшении концентрации рецепторов лютеинизирующего гормона в яичках, что сопровождается значительным снижением массы предстательной железы, семенных Пузырьков, яичек. Результаты экспериментальных исследований, показавшие дозозависимый эффект препарата и отсутствие токсических свойств, легли в основу выбора оптимальной его дозы для лечения больных раком предстательной железы, которая составляет 1 — 10 мг/сут. Эта доза контрастирует с более низкими дозами других синтетических аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, используемых при лечении больных раком предстательной железы. Торможение синтеза и выделения лютеинизирующего гормона наиболее выражено при лечении высокими дозами leuprolid (10 мг/сут), который вводится подкожно. Наряду с этим препарат в дозе 20 мг/сут проявляет высокую эффективность и минимальную токсичность в лечении больных раком предстательной железы стадий T2N0M0,T3 — 4Nx — 1М0— 1, ранее неполучавших эндокринотерапию. При этом утке в периоде 2-недельного лечения происходит значительное снижение содержания в крови тестостерона, эстрадиола, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона. К 3 нед лечения уровни тестостерона в крови составляют менее 1 мкг/л и сохраняются на этих величинах в течение 48 нед лечения. Эффективность длительного применения leuprolid у ранее не леченных больных раком предстательной железы, проявляющаяся умеренно или значительно выраженной регрессией первичного очага рака предстательной железы, метастазов, уменьшением болевого синдрома, снижением активности простатической фракции кислой фосфатазы в крови, соответствует лечебной реакции на эстрогенотерапию или орхиэктомию. Чрезвычайно важно отметить, что повышение содержания в крови пролактина и дегидроэпиандростерона, связанное с рецидивом рака предстательной железы, не наблюдается у больных, получающих лечение leuprolid. Это дает основание рекомендовать этот препарат в качестве первичного метода лечения больных раком предстательной железы с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, у которых эстрогенотерапия повышает риск тромбоэмболических осложнений. В отличие от других синтетических аналогов ГН —РГ, leuprolid в высоких дозах обладает свойством более значительно подавлять продукцию лютеинизирующего гормона и снижать его уровень в крови до следовых величин, а в моче — до величин, наблюдаемых в период, предшествующий половому созреванию. Эти наблюдения имеют важное значение в выборе препарата группы аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона для лечения больных раком предстательной железы с учетом предшествующей эндокринотерапии.
При лечении аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона больных раком предстательной железы, которые ранее не подвергались орхиэктомии, нет необходимости полного выключения продукции лютеинизирующего гормона для достижения медикаментозной, кастрации; в этих случаях эффективны buserelin, decapeptyl, обеспечивающие непосредственное торможение стероидогенеза на уровне яичек. У больных раком предстательной железы, ранее подвергшихся орхиэктомии, происходит растормаживание гонадотропной активности аденогипофиза, что сказывается на активизации роста опухоли; в таких случаях рационально лечение высокими дозами leuprolid. Лечение leuprolid хорошо переносится больными, препарат не обладает побочным действием эстрогенов, отсутствует болезненность в местах подкожных инъекций. Побочное действие препарата проявляется «приливами», которые по своей интенсивности значительно меньше выражены, чем после орхиэктомии. В течение первых дней лечения leuprolid в связи с кратковременным повышением содержания тестостерона в крови отмечается транзиторное усиление болевого синдрома у больных с метастазами в костях. Однако это не сопровождается объективными признаками ухудшения заболевания, и уже спустя неделю лечения намечаются признаки улучшения. В то же время транзиторная стимуляция рака предстательной железы нежелательна у истощенных больных с раковой интоксикацией, тяжелыми неврологическими осложнениями, в связи с чем им противопоказано лечение leiprolid. Представляют интерес сравнительные данные об эффективности лечения 1 мг/сут leuprolid (подкожно) и диэтилстильбэстрол в дозе 3 мг/сут больных раком предстательной железы стадии D2 [Gamick М. et al., 1985]. Из 98 больных метастатическим раком предстательной железы, получавших leuprolid, объективные признаки полного или частичного регресса заболевания отмечены в 86% наблюдений по сравнению с 85% в группе больных, получавших диэтилстильбэстрол. Выживаемость к одному году лечения составляла 87% при получении leuprolid и 78% в группе больных, получавших диэтилстильбэстрол. Если эффективность лечения в течение 12 нед leiprolid и диэтилстильбэстролом значительно не различалась, то степень побочного действия диэтилстильбэстрола оказалась более выраженной. Гинекомастия наблюдалась у 50% больных, получавших эстрогенотерапию; тошнота, рвота, отеки нижних конечностей проявились у 16%. В то же время при лечении leuprolid эти симптомы имели место в 2 — 3% наблюдений. Тромбоэмболические осложнения при лечении диэтилстильбэстролом развились в 7 % наблюдений и составляли менее 1 % при лечении leuprolid. Вазомоторные реакции в виде «приливов» преимущественно возникали при назначении leuprolid. Таким образом, сравнение результатов лечения диссеминированного рака предстательной железы 3 мг диэтилстильбэстролом и 1 мг/сут leuprolid показало их одинаковый клинический эффект, снижение тестостерона в крови до кастрационных уровней, падение активности простатической фракции кислой фосфатазы крови, уменьшение болевого синдрома и улучшение общего состояния больных. В то же время отмечалось значительное различие в проявлении побочного действия препаратов. В связи с этим leuprolid представляет ценную альтернативу в лечении больных раком предстательной железы с высоким риском тромбоэмболических осложнений. При длительном лечении этим препаратом не развивается андрогенорезистентности опухоли, что является его ценным преимуществом. Длительное лечение им приводит к выраженным морфологическим изменениям в яичках, напоминающим гистологическую картину, наблюдаемую после эстрогенотерапии. Гистоморфологическая картина яичек после длительного лечения leuprolid характеризуется нарушением процесса сперматогенеза, в канальцах прослеживаются лишь сперматогонии. Наряду с этим уменьшается число клеток Лейдига и развиваются перитубулярный фиброз и сморщивание клеточных мембран.
В оценке эффективности лечения рака предстательной железы аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона важная роль принадлежит трансректальной эхографии, позволяющей определить изменения объема предстательной железы в динамике и сравнить полученные данные с изменением уровней тестостерона в плазме крови. Динамика изменений объема предстательной железы у больных раком предстательной железы при лечении аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона находится в тесной зависимости от колебаний содержания тестостерона в крови. После орхиэктомии объем железы у больных раком предстательной железы уменьшается значительно быстрее, чем в процессе лечения аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона, что определяется резким падением уровней тестостерона в крови в течение первых дней после операции. При лечении аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона транзиторное повышение содержания тестостерона в крови в течение первой недели введения этих препаратов сопровождается первоначальным увеличением объема железы и последующим ее уменьшением в течение 4-месячного периода лечения (тип А). Наряду с таким характером динамики изменений объема железы в ряде случаев отмечается медленное уменьшение объема железы без первоначального его кратковременного повышения (тип Б). Изменение объема железы типа А отражает повышенную чувствительность опухоли к тестостерону и, следовательно, дает основание предполагать лучший прогноз, чем при типе Б.
При длительном лечении больных раком предстательной железы аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона в крови сохраняется около 10% циркулирующих андрогенов, секретируемых корой надпочечников. После выключения функции яичек у больных раком предстательной железы продукция надпочечниковых андрогенов усиливается под влиянием различных факторов — стресса, боли, сопутствующих заболеваний, метаболических сдвигов. Этим обеспечиваются андрогенные стимулы для клеточных популяций рака предстательной железы, сохранивших гормональную чувствительность. Биологическое значение андрогенов надпочечников в активации роста рака предстательной железы связано с их возможной трансформацией на клеточном уровне предстательной железы в биологически активные метаболиты. Это объясняет положительный лечебный эффект эстрогенотерапии и орхиэктомии лишь в 60—70% случаев. Стремление улучшить результаты гормонального лечения больных раком предстательной железы привело к мысли об использовании комбинированной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенами с целью подавления продукции андрогенов яичек и нейтрализации надпочечниковых андрогенов. Чистые антиандрогены (флютамид, анандрон) не препятствуют торможению тестикулярных андрогенов аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона. Чистые антиандрогены не угнетают гонадотропную и адренальную активность, что предотвращает развитие недостаточности коры надпочечников, но в то же время активно препятствуют поглощению тестостерона и дигидротестостерона клетками рака предстательной железы. Важным аргументом целесообразности использования аналога гонадотропин-рилизинг-гормона в сочетании с антиандрогеном является подавление транзиторной стимуляции тестикулярного андрогенного биосинтеза, которое
происходит в течение первых дней введения аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, что позволяет предотвратить возможную активацию опухолевого процесса. При комбинированной терапии используется один из аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (buserelin в дозе 0.5 мг/сут подкожно или leuprolid в дозе 10 мг/сут подкожно) в сочетании с флютамидом (250 мг внутрь 3 раза в сутки) или анандроном (100 мг 3 раза в сутки). Лечение проводится в течение 17 — 20 мес. Лечение антиандрогеном начинается за день до первого введения аналога гонадотропин-рилизинг-гормона. Опыт комбинированной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенами свидетельствует о ее большей эффективности при первичном лечении больных метастатическим раком предстательной железы по сравнению с ранее получавшими эстрогенотерапию или после орхиэктомии. Высокая частота объективных признаков улучшения (95,4%) при использовании комбинированной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенами у ранее не леченных больных свидетельствует о том, что даже на стадии диссеминации рака предстательной железы сохраняет чувствительность к андрогенам. В противоположность этому, при предшествующей эстрогенотерапии или орхиэктомии воздействие на рак предстательной железы низких уровней адренальных андрогенов на фоне устранения влияния тестикулярных андрогенов способствует развитию автономного роста опухолевых клеток. Этим объясняются неудовлетворительные результаты комбинированной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенами, составляющие около 60% у больных раком предстательной железы, ранее получавших эстрогенотерапию или подвергшихся орхиэктомии [Labrie F. et al., 1986]. Гормональная резистентность рака предстательной железы для лечения эстрогенами развивается в течение довольно короткого периода времени (от 2 нед до 1 мес). Чистые антиандрогены предотвращают утрату андрогеночувствительности рака предстательной железы в присутствии низких уровней андрогенов, что частично объясняет положительные результаты использования первичной комбинированной терапии. Антиандрогены не только блокируют стимулирующий эффект адренальных андрогенов на рост рака предстательной железы, метаболиты которых сохраняются в ткани опухоли после медикаментозной или хирургической кастрации, но и тормозят спонтанное действие свободных рецепторов андрогенов и тем самым предотвращают или замедляют развитие андрогенорезистентности опухоли. Большинство раков предстательной железы приобретают автономный рост или резистентность к лечению ко времени рецидива после эстрогенотерапии или орхиэктомии. В связи с этим отсроченная комбинированная терапия аналогами РН-РГ и антиандрогенами окажется менее эффективной в отношении выживаемости и длительности ремиссии по сравнению с ее проведением ко времени первоначального установления диагноза. Комбинированная терапия аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и чистым антиандрогеном является лучшим альтернативным методом лечения при рецидиве рака предстательной железы после первоначальной стандартной эндокринотерапии. Комбинированное лечение аналогом РН-РГ и антиандрогеном, основанное на классической гипотезе торможения секреции андрогенное, является перспективным методом, имеющим несомненные преимущества перед эстрогенотерапией и орхиэктомией в более высокой эффективности и отсутствии побочного действия.