В настоящее время в клинической практике используют нестероидные (флютамид, анандрон) и стероидные (мегестрола ацетат, ципротерона ацетат) антиандрогены. Механизмы действия каждого из них значительно отличаются друг от друга и являются, по-видимому, более сложными, чем достижение лишь блокады андрогенного эффекта. В то же время общим свойством антиандрогенов является торможение клеточного метаболизма циркулирующих андрогенов. Антиандрогены блокируют активность ферментов на всем этапе биосинтеза андрогенов тестикулярного и адренального происхождения на клеточном уровне предстательной железы. В организме человека надпочечники являются важным источником андрогенов с более слабой биологической активностью по отношению к тестикулярным андрогенам. В то же время они превращаются в тестостерон и дигидротестостерон в клетках предстательной железы и таким образом реактивируют опухолевый рост. Орхиэктомия не подавляет секрецию адренальных андрогенов. В связи с этим для достижения тотальной андрогенной блокады целесообразно сочетать орхиэктомию с введением антиандрогена. Особенно важное значение приобретает лечение антиандрогенами при достижении медикаментозной кастрации аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона. В этих случаях антиандрогены предотвращают нежелательное повышение уровней тестостерона в крови, наблюдаемое в начальной стадии лечения аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона, что может сопровождаться вспышкой заболевания.
Нестероидные антиандрогены имеют преимущества перед стероидными в избирательности связывания с рецепторами андрогенов в ткани предстательной железы, тогда как стероидные антиандрогены связываются в значительной степени с другими гормональными рецепторами (прогестин, глюко- и минералокортикоидные). Нестероидные антиандрогены лишены гормональной или антигормональной активности и могут рассматриваться как «чистые» антиандрогены. Основными требованиями к «чистым» антиандрогенам являются: высокая антиандрогенная активность, отсутствие свойств андрогенов, отсутствие способности образования связи с неандрогенными рецепторными протеинами в простатической клетке.
Чистым антиандрогеном является препарат RU-23908 (анандрон). Препарат не блокирует процесс превращения тестостерона в дигидротестостерон, но тормозит транслокацию в ядро андроген-рецепторного комплекса и этим снижает поглощение андрогенов в ткани-мишени. Анандрон быстро абсорбируется при приеме внутрь, период его полураспада длительный, чем и объясняется его медленное выделение из организма. Результаты экспериментальных исследований на кастрированных крысах-самцах показали, что при приеме внутрь анандрона в дозе 10 мг/кг лишь 20 — 40% андрогенных связывающих локализаций в предстательной железе остаются неоккупированными. При этом отмечаются значительное нарастание содержания цитозольных андрогенрецепторов и ослабление удержания стероидно-рецепторного комплекса в ядре. В противоположность этому агонист андрогенов — тестостерона пропионат — повышает в ткани предстательной железы уровень ядерных рецепторов андрогенов, что приводит к стимуляции активности простатической клетки. Следовательно, образование устойчивой связи анандрона с цитоплазматическими рецепторами андрогенов препятствует проявлению действия андрогенов на клеточном уровне предстательной железы. Особенности кинетики и метаболизма анандрона — медленное выделение из крови и низкая скорость метаболизма — обеспечивают сохранение постоянно высокого уровня препарата вблизи клетки-мишени. По мере диссоциации комплекса анандрон — цитоплазматические рецепторы андрогенов препарат способен повторно ассоциироваться с цитоплазматическими рецепторами андрогенов. Таким образом, при лечении анандроном создаются условия, препятствующие реализации влияния андрогенов на уровне простатической клетки. Это ценное свойство препарата может быть использовано для адъювантной терапии при орхиэктомии или медикаментозной кастрации для нейтрализации эффекта адренальных андрогенов. Адренальные андрогены включают 30—40% тропной активности тотальных андрогенов, оказывающих влияние на предстательную железу, и свойство анандрона блокировать их влияние является ценным преимуществом этого препарата перед орхиэктомией и эстрогенотерапией. Анандрон эффективен при лечении больных раком предстательной железы с рецидивом заболевания после предшествующей эстрогенотерапии. При этом необходимо использовать более высокие дозы, чем при адъювантной терапии, так как у больных, получавших эстрогенотерапии), концентрация рецепторов андрогенов в ткани опухоли более высокая, чем после орхиэктомии. Имеющиеся к настоящему времени клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что полная нейтрализация тропного эффекта эндогенных андрогенов на предстательную железу не может быть достигнута лишь использованием чистого антиандрогена, который конкурирует с андрогенами за связывание с рецепторами андрогенов в гипоталамусе и аденогипофизе. Тестикулярная секреция андрогенов находится в основном под контролем лютеинизирующего гормона, секреция которого, в свою очередь, регулируется концентрацией циркулирующих андрогенов. В связи с этим блокада андрогенного действия антиандрогенами препятствует реализации их влияния не только на предстательную железу, но и на уровне аденогипофиза и гипоталамуса, где андрогены тормозят выделение лютеинизирующего гормона и гонадотропин-рилизинг-гормона. Нарушение антиандрогенами отрицательной обратной связи эндогенных андрогенов с аденогипофизом вызывает значительное увеличение секреции лютеинизирующего гормона и тестостерона, что в конечном счете может полностью нейтрализовать влияние антиандрогенов на уровне предстательной железы. Из этого вытекает необходимость сочетания лечения антиандрогенами с препаратами, угнетающими секреторную активность аденогипофиза. Внедрение в клиническую практику агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона открыло новые возможности в достижении тормозящего эффекта на секрецию тестикулярных андрогенов — медикаментозной кастрации. Однако использование агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона не устраняет необходимости применения антиандрогенов, что обусловлено усиленной секрецией адренальных андрогенов после торможения биосинтеза андрогенов яичек. Важное клиническое значение имеет синергизм агониста гонадотропин-рилизинг-гормона с анандроном. При этом повышается эффективность каждого компонента и снижаются дозы, необходимые для лечения этими препаратами. Лечение анандроном рака предстательной железы хорошо переносится больными и может применяться длительно. Препарат принимают внутрь по 150 мг 2 раза в день в течение 10 нед. Антиандрогенная молекула анандрона лишена агонистического гормонального эффекта и не вызывает метгемоглобинемии, ее структура достаточно стабильна для длительного сохранения ее в активной форме в крови. Это свойство препарата обеспечивает стойкое проявление его конкурентных свойств на уровне рецепторов андрогенов в ткани опухоли предстательной железы.
К нестероидным антиандрогенам относится флютамид. Препарат лишен свойств андрогенов, эстрогенов, антиэстрогенов, прогестинов и адренокортикальной активности. Антиандрогенный эффект проявляется в ткани предстательной железы при его превращении в гидроксиметаболит, который тормозит поглощение тестостерона или связывание тестостерона или дигидротестостерона с ядерным рецептором. В результате этого процесса устраняется биологический эффект андрогенов на уровне опухолевой клетки. В связи с торможением механизма обратной связи в системе яички — аденогипофиз при лечении флютамидом отмечается повышение в крови уровней тестостерона. Это объясняет сохранение половой функции и полового влечения при лечении этим препаратом. Побочное действие флю-тамида выражено значительно меньше, чем у препаратов эстрогенного действия, и проявляется гинекомастией, болезненностью молочных желез, в редких случаях наблюдаются нарушение функции печени, тошнота, рвота. Флютамид в противоположность анандрону не действует на аккомодационную способность глазных мышц. Флютамид принимают внутрь по 250 мг 3 раза в сутки (суточная доза —750 мг, максимальная суточная доза —1500 мг). Лечение проводится длительно (от 3 мес до 2,5 лет, в среднем 10 мес), с интервалами. По эффективности препарат приближается к диэтилстильбэстролу и является альтернативным методом лечения впервые выявленного метастатического рака предстательной железы у больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений. Наряду с этим флютамид применяется для лечения эстрогенорезистентных форм рака предстательной железы. Наблюдения свидетельствуют об уменьшении болевого синдрома, снижении активности простатической фракции кислой фосфатазы в крови, уменьшении первичной опухоли в предстательной железе и метастазов в костях. При лечении флютамидом ремиссия длится от 3 мес до 2,5 лет.
Мегестрола ацетат относится к синтетическим стероидным антиандрогенам. Препарат, подобно естественным прогестинам, обладает множественным гормональным действием, включающим снижение уровней тестостерона в крови путем торможения секреции и выделения гонадотропинов. Кроме того, он снижает концентрацию дигидротестостерона в ткани предстательной железы, конкурируя в процессе связывания с цитоплазматическими рецепторами андрогенов и блокируя 5α-редуктазу. Препарат эффективен в первичном лечении больных метастатическим раком предстательной железы. Он хорошо переносится, не вызывает гинекомастии, тромбоэмболических осложнений, задержки натрия в организме. При длительном его применении постепенно повышается содержание тестостерона в крови до нормальных величин, что обычно наблюдается к 6 мес лечения этим препаратом. Наряду с этим в крови повышаются уровни гонадотропинов. В то же время сохраняется блокада андрогенного действия на клеточном уровне предстательной железы. Для предотвращения повышения тестостерона в плазме крови при лечении препаратом рекомендуется комбинированная схема: мегестрола ацетат 40—80 мг/сут внутрь + диэтилстильбэстрол 0,1 мг/сут. При этом удается значительно пролонгировать период снижения уровня тестостерона в крови (до одного года) и избежать побочного эффекта эстрогенов. При монотерапии диссеминированного рака предстательной железы мегестрола ацетат вводится парентерально. В таких случаях препарат вводят внутримышечно по 500 мг 3 раза в неделю в течение 8 нед с последующим приемом внутрь по 100 мг 2 раза в день. При лечении гормонально-резистентного диссеминированного рака предстательной железы используют большие дозы мегестрола ацетата для приема внутрь (500 мг 2 раза в день или 250 мг 4 раза в день). При такой схеме лечения в первые дни может наблюдаться обострение клинического течения заболевания с усилением болевого синдрома. Эта реакция носит транзиторный характер и, возможно, обусловлена кратковременным андрогенным эффектом препарата. Обострение заболевания не сопровождается изменениями содержания тестостерона в крови. Наиболее вероятно, что в первые дни лечения до завершения метаболизма мегестрола ацетат проявляет некоторые андрогенные свойства и стимулирует активность простатических раковых клеток посредством влияния на сходные с андрогенными гормональные рецепторы. В период обострения больные должны находиться под тщательным наблюдением. При этом применяют анальгетики; не следует отменять лечение мегестрола ацетатом, поскольку в последующем наступает улучшение. В ряде случаев трудно дифференцировать реакцию на лечение в виде обострения болевого синдрома от опухолевой прогрессии. Дифференциальная диагностика основывается на характере изменений гормонального профиля, данных сцинтиграфии скелета, активности простатической фракции кислой фосфатазы в крови.
Ципротерона ацетат является синтетическим стероидом с минимальной эстрогенной, андрогенной или адренокортикальной активностью, но с выраженными прогестиновыми и антиандрогенными свойствами. Препарат тормозит секрецию тестостерона клетками Лейдига. Основной механизм его действия проявляется на клеточном уровне ткани рака предстательной железы, где препарат тормозит связывание дигидротестостерона с цитоплазматическими рецепторами андрогенов и последующее образование ядерного хроматин-дигидротестостерон-ре-цепторного комплекса. Ципротерона ацетат тормозит также гонадотропную активность аденогипофиза. Стероидное соединение ципротерона ацетата androcur выпускается фирмой A. Schering (ФРГ) в таблетках по 50 мг. Препарат применяется для приема внутрь. Суточная доза 300—400 мг (по 2 таблетки 3—4 раза в сутки) в течение месяца с последующей длительной поддерживающей терапией в дозе 150—300 мг/сут. Лечение проводится под контролем за содержанием тестостерона в плазме крови. Снижение его до 0,3—0,5 мгк/л (при норме 2,8 —1,6 мкг/л) является показателем хорошей лечебной реакции. Если концентрация тестостерона в крови выше 0,3 —0,5 мкг/л, то дозу повышают до 300 мг/сут. В последующем переходят на поддерживающие дозы (150 — 200 мг/сут)в течение 6 мес. Ципротерона ацетат можно использовать как первоначальный метод гормонотерапии у больных с впервые выявленным метастатическим раком предстательной железы, что снижает риск развития тромбоэмболических осложнений, связанных с эстрогенотерапией. Наряду с этим он успешно используется в лечении эстрогенорезистентных форм рака предстательной железы стадий Т3—4Nx—1М0—1. При этом достигаются уменьшение болевого синдрома, связанного с костными метастазами, уменьшение размеров первичного очага рака предстательной железы, снижение активности простатической фракции кислой фосфатазы в крови. При лечении эстрогенорезистентного диссеминированного рака предстательной железы более эффективно парентеральное введение препарата (внутримышечно по 300 мг один раз в неделю в течение 6 мес). При этом регрессия первичной опухоли по данным пальцевого ректального исследования наблюдается у 76% больных к 3 мес лечения по сравнению с 52% при лечении эстрадурином. При лечении больных раком предстательной железы ципротерона ацетатом значительно повышается в крови содержание пролактина на фоне снижения секреции кортизола, дегидроэпиандростерона, тестостерона. Повышение секреции пролактина может частично найти объяснение в изменении секреции и уровней в крови стероидных гормонов коры надпочечников и яичек. В свою очередь, пролактин влияет на кортикостероидную активность, что подтверждается снижением уровней пролактина в крови больных раком предстательной железы под влиянием дексаметазона (дексаметазон-тест) и в тесте стимуляции коры надпочечников адренокортикотропного гормона. Существует синергизм между пролактином и лютеинизирующим гормоном в их влиянии на яички, которое реализуется стимулированием ЛГ-рецепторной связи в клетках Лейдига. Выявление специфических рецепторов пролактина на мембранах железистых клеток предстательной железы подтверждает возможность его непосредственного действия на клеточном уровне железы. В проведенных нами экспериментах на половозрелых крысах-самцах после гипофизэктомии повышение в крови уровней тестостерона наблюдалось после введения пролактина и лютеинизирующего гормона [Портной А. С., 1970]. Вышеизложенные теоретические соображения легли в основу комбинированного лечения антиандрогеном — ципротерона ацетатом — с ингибиторами пролактина — бромокриптином (парлодел, перголид), лизуридом (dopergin, Нидерланды). Сочетание этих препаратов может быть использовано в первоначальном лечении больных с диссеминированной формой рака предстательной железы. Комбинированная терапия включает прием внутрь небольших доз ципротерона ацетата (по 50 мг 3 раза в сутки) в сочетании с лизуридом (0,2 мг внутрь 3 раза в сутки) в течение от 2 до 38 мес [Hoogendijk Е., De Voogt Н., 1986]. В результате лечения по указанной схеме удалось добиться частичного регресса заболевания по следующим объективным показателям: снижение активности простатической фракции кислой фосфатазы в крови, уменьшение размеров первичного очага рака предстательной железы, отсутствие признаков прогрессии остеобластических очагов метастазов или появление новых метастазов, частичная рекальцификация остеолитических очагов метастазов, уменьшение болевого синдрома. Комбинированная терапия антиандрогеном и ингибиторами пролактина не дает серьезных побочных эффектов.
Кетоконазол — дериват имидазола, широко используемый при лечении грибковых заболеваний кожи. В то же время большие дозы кетоконазола тормозят синтез тестостерона в яичках и коре надпочечников, быстро снижают уровни тестостерона в крови и поддерживают их на кастрационных уровнях. Это свойство используется при лечении больных раком предстательной железы. Кетоконазол (nizoral) выпускается в таблетках по 200 и 400 мг. Препарат назначают в дозе 400 мг каждые 8 ч в течение первых дней лечения, а в последующем в зависимости от выраженности его побочного действия (анорексия, тошнота) дозу снижают до 200 мг каждые 8 ч. Лечение проводится в течение 2 нед под контролем за содержанием в крови тестостерона. Рациональность использования кетоконазола в первичном лечении метастатического рака предстательной железы заключается в быстром достижении кастрационных уровней тестостерона в крови. В течение первых суток лечения снижаются базальные уровни тестостерона в крови на 75%. Это обеспечивает быстрый клинический эффект — уменьшение болевого синдрома, связанного с метастазами в костях, улучшение общего состояния. Эффективность кетоконазола в лечении рецидивирующего диссеминированного рака предстательной железы у больных, ранее получавших гормоно- или лучевую терапию, определяется свойством препарата тормозить синтез адренальных андрогенов, которые на клеточном уровне предстательной железы превращаются в сильный андроген — дигидротестостерон, стимулирующий развитие опухолевой клетки. Торможение продукции адренальных андрогенов при лечении кетоконазолом расширяет возможности лечения гормонально-резистентных форм рака предстательной железы. В течение первых 48 ч лечения кетоконазолом продукция адренальных андрогенов снижается на 75%, что подтверждается падением в крови содержания андростендиона, дегидроэпиандростерона и низкими величинами 17-кортикостероидов в моче. Это приводит к дальнейшему значительному падению уровней тестостерона и дигидротестостерона в ткани рака предстательной железы, достигнутых при предшествующей гормонотерапии. Усовершенствование современных радиоиммунологических методов исследования андрогенов в крови и применение стандартных показателей реакции на лечение рака предстательной железы дало возможность установить корреляцию между торможением секреции андрогенов и клинической реакцией на лечение кетоконазолом. Ценным преимуществом кетоконазола является сохранение в периоде лечения уровня кортизола крови в пределах нормальных величин, что объясняется тенденцией к повышению содержания адренокортикотропного гормона под влиянием этого препарата. В связи с этим при лечении кетоконазолом в большинстве случаев не возникает необходимости в дополнительной кортикостероидной заместительной терапии. Однако в некоторых случаях может развиться недостаточность функции коры надпочечников, что проявляется адинамией, артериальной гипотензией, сонливостью, отеками. Побочное действие препарата включает транзиторное нарушение функции печени с повышением в крови активности аминотрансфераз и содержания билирубина. Механизм действия кетоконазола дает основание полагать целесообразным его применение в сочетании с орхиэктомией или лечением аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона для подавления всех источников секреции андрогенов в организме больного раком предстательной железы. К настоящему времени еще не накопился достаточный клинический опыт лечения кетоконазолом больных раком предстательной железы. В связи с этим вопрос о возможности его использования для первичного лечения рака предстательной железы остается противоречивым. В то же время первоначальное лечение кетоконазолом больных диссеминированным раком предстательной железы целесообразно при необходимости получения быстрого лечебного эффекта (при обструкции мочеточников, сдавлении нервных стволов метастатической опухолью).