У больных с явными симптомами метастатического рака предстательной железы билатеральной орхиэктомией удается добиться большей клинической эффективности в 5-летней выживаемости, чем у больных, получавших эстрогенотерапию. В то же время эффективность эстрогенотерапии в сочетании с орхиэктомией оказалась большей по сравнению с результатами каждого из этих методов лечения. Однако накопившийся за последующие годы опыт эндокринотерапии рака предстательной железы значительно расширил понимание механизма действия орхиэктомии и эстрогенотерапии при раке предстательной железы, выявил побочное действие этих методов лечения, их достоинства и недостатки, что дало основание пересмотреть показания к их использованию.
Целью орхиэктомии в лечении рака предстательной железы является выключение функции яичек — основного источника андрогенов в организме мужчины. Преимущество орхиэктомии связано с быстрым снижением содержания свободной фракции тестостерона в крови, чем достигается клинический эффект спустя короткое время после этой операции. После орхиэктомии в противоположность эстрогенотерапии не происходит повышения в крови уровней пролактина. В то же время концентрация лютеинизирующих гормонов и фолликулостимулирующих гормонов в крови нарастает, что отражает нарушение в механизме обратной отрицательной связи в системе яички — аденогипофиз. Обычно выполняются билатеральная тотальная или субкапсулярная эпидидиморхиэктомия. Ранее полагали, что субкапсулярная орхиэктомия не дает эффективного снижения концентрации тестостерона в крови в связи с сохранением лейдигоподобных клеток в белочной оболочке яичка и его придатке. В то же время под влиянием хорионического гонадотропина у больных, подвергшихся субкапсулярной орхиэктомии, не происходит повышения в крови тестостерона, уровни которого снижаются до одинаковой степени при обоих методах орхиэктомии. Субкапсулярная орхиэктомия, при которой не удаляются белочная оболочка и придаток яичка, косметически более приемлема, чем тотальная орхиэктомия. Преимуществом орхиэктомии при раке предстательной железы является возможность снижения уровней тестостерона в крови без проявлений побочных действий, свойственных эстрогенам. В то же время существуют противоречия в выборе предпочтительной формы терапии рака предстательной железы — эстрогенотерапии или орхиэктомии. Это связано с появлением новых препаратов эстрогенного действия, включающих свойства цитостатиков (эстрацит), более широким изучением гормональных сдвигов при эстрогенотерапии и орхиэктомии, а также проблемой эффективности эстрогенотерапии после орхиэктомии или орхиэктомии в лечении эстрогенорезистентных форм рака предстательной железы.
После орхиэктомии наблюдается различная лечебная реакция на последующую эстрогенотерапию. Положительный терапевтический эффект эстрогенотерапии после рецидива в связи с орхиэктомией составляет около 17%. Наилучшим методом определения эффективности орхиэктомии и реакции на последующую эстрогенотерапию в связи с рецидивом рака предстательной железы после орхиэктомии является контроль за содержанием тестостерона в крови. Как показали наши исследования, степень снижения уровней тестостерона в крови после орхиэктомии определяет дальнейшие результаты эстрогенотерапии, проведенной в связи с рецидивом заболевания после орхиэктомии. Билатеральной орхиэктомией не всегда удается снизить уровни тестостерона до кастрационных величин (ниже 1 мкг/л). При достижении следовых величин тестостерона в крови длительность ремиссии колебалась в пределах от 3 до 24 мес. В то же время при недостаточно глубоком падении уровней тестостерона в крови после орхиэктомии (в пределах 11,7 — 18,7 мкг/л) длительность ремиссии оказалась короче (от 4 до 17 мес). Характер снижения тестостерона в крови после орхиэктомии определяет также эффективность последующей эстрогенотерапии, проводимой в связи с рецидивом после орхиэктомии. Лучший клинический эффект эстрогенотерапии наблюдается при сохранении уровней тестостерона в крови выше кастрационных значений после орхиэктомии. В этих случаях длительность ремиссии составляет 20,8 мес (от 1 до 60 мес) в противоположность 4 мес, наблюдаемым при следовых значениях тестостерона в крови после орхиэктомии. Таким образом, эстрогенотерапия неэффективна при стойком сохранении низких уровней тестостерона в крови после орхиэктомии. Наилучших результатов эстрогенотерапии после орхиэктомии можно ожидать при несколько повышенных уровнях тестостерона в крови. На этом фоне лечение небольшими дозами эстрогенов (диэтилстильбэстрол в дозе 1 или 3 мг/сут) дает в результате снижение тестостерона в крови до следовых величин.
При лечении диссеминированной формы рака предстательной железы с выраженным болевым синдромом, обусловленным метастазами в костях, необходимо добиться быстрого клинического эффекта. В таких случаях альтернативными методами лечения являются билатеральная орхиэктомия или внутривенное введение фосфэстрола в дозе 1000 мг/сут в течение 3 — 5 дней. Билатеральной орхиэктомией достигается устранение 90% продукции тестостерона. Период полураспада свободной фракции тестостерона крови составляет 10 — 20 мин. В связи с этим снижение свободной фракции тестостерона после орхиэктомии до кастрационных уровней достигается в среднем спустя 3 ч после завершения операции (в пределах от 2 до 6 ч). Внутривенным введением фосфэстрола удается снизить первоначальные величины свободного тестостерона в крови на 50% в течение 12 ч после инфузии препарата. Оба метода лечения достаточно эффективны в достижении быстрого клинического эффекта. В то же время массивная внутривенная эстрогенотерапия сопровождается повышенным риском сердечно-сосудистых и тромбоэмболических осложнений, особенно у лиц с выраженной сосудистой патологией, атеросклерозом, дисфункцией печени. Орхиэктомия как первоначальный метод лечения больных раком предстательной железы является методом выбора у больных с выраженным атеросклерозом, сердечно-сосудистой недостаточностью, тромбоэмболическими эпизодами в анамнезе, непереносимостью эстрогенных препаратов, при условии повышенных величин тестостерона и пролактина в крови, в случаях, когда необходимо добиться быстрого регресса заболевания. Орхиэктомия как самостоятельный метод лечения рака предстательной железы явно недостаточна. Длительное снижение величин тестостерона в крови, обеспечивающее ремиссию заболевания, должно сохраняться в течение около 2 лет. Наиболее часто рецидив рака предстательной железы после орхиэктомии возникает в 80% случаев к одному году после операции. Патогенез рецидива рака предстательной железы при этом связан с повышением в ткани опухоли содержания дигидротестостерона. Если после орхиэктомии содержание дигидротестостерона в ткани рака предстательной железы уменьшается ниже 2,4 нг/г (величины дигидротестостерона в ткани аденомы предстательной железы и нелеченного рака предстательной железы составляют соответственно 5 и 4,9 нг/г), а тестостерон в крови менее 1 мкг/л, то в периоде рецидива заболевания после орхиэктомии отмечается диссоциация в содержании тестостерона в крови и дигидротестостерона в ткани предстательной железы. На фоне стабильных величин тестостерона в крови, соответствующих кастра-ционному уровню, в ткани рака предстательной железы увеличивается содержание дигидротестостерона свыше 2,4 нг/г. Это дает основание полагать, что адренокортикальные андрогены являются при этих условиях субстратом для образования дигидротестостерона. После орхиэктомии единственным источником андрогенов является кора надпочечников. Андростендион и дегидроэпиандростерон в ткани предстательной железы метаболизируются в дигидротестостерон.
В присутствии 17β-ол-дегидрогеназы происходит метаболизм андростендиона в тестостерон, который в последующем под влиянием 5α-редуктазы метаболизируется в дигидротестостерон. Таким образом, адренальные андрогены могут явиться предшественниками значительного количества дигидротестостерона в ткани рака предстательной железы после орхиэктомии, что стимулирует повторный рост и рецидив опухоли. Это служит показанием для последующего лечения, направленного на подавление функции коры надпочечников. Следует также учесть, что в ряде случаев при эстрогенотерапии не удается добиться кастрационных уровней тестостерона в крови, что и определяет накопление дигидротестостерона в ткани рака предстательной железы. Если рецидив рака предстательной железы после первично проведенной эстрогенотерапии сопровождается повышенными величинами тестостерона в крови, что дает основание полагать аккумуляцию дигидротестостерона в ткани опухоли, то это служит показанием к орхиэктомии. В противоположность этому эстрогенотерапия при рецидиве рака предстательной железы на фоне ранее проведенной орхиэктомии редко дает положительный эффект в связи с развитием гормональной резистентности опухоли.
В клинической практике важна ранняя диагностика эстрогенорезистент-ности опухоли для решения вопроса о необходимости дополнительной орхиэктомии. Наиболее чувствительными методами определения гормональной резистентности рака предстательной железы являются радионуклидное сканирование костей (на
сцинтиграммах выявляются метастазы за несколько месяцев до их явных клинических проявлений) и определение рецепторов андрогенов и эстрогенов в ткани рака предстательной железы, полученной при пункционной биопсии.
Вопрос о целесообразности орхиэктомии в случаях эстрогенорезистентного рака предстательной железы с метастазами довольно противоречив. Наряду с улучшением общего состояния больных и регрессом заболевания в других случаях не удается достигнуть клинической эффективности, что дает основание полагать маловероятность дальнейшего снижения в крови свободного тестостерона на фоне его кастрационного уровня. Орхиэктомия в случаях эстрогенорезистентного рака предстательной железы с метастазами целесообразна при высоких величинах тестостерона в крови с последующим назначением гормональных препаратов с цитостатическими свойствами, химиопрепаратов, ингибиторов пролактина. В последние годы в литературе появились сообщения о хороших клинических результатах орхиэктомии с проведением отсроченной (спустя 5 — 6 мес после орхиэктомии) лучевой терапии на область таза и предстательной железы [Meffan P., Nacey J., 1986]. Комбинированным лечением орхиэктомией с последующей лучевой терапией удалось добиться 5-летней выживаемости у больных раком предстательной железы стадии С в 57% и стадии D — в 35% наблюдений.