Почти у всех больных раком предстательной железы, подвергнутых дистанционной γ-терапии, в течение первых недель лечения наблюдаются преходящие симптомы раздражения кишечника (понос, боли в прямой кишке), симптомы раздражения мочевых путей. Эти проявления легко корригируются медикаментозной терапией и не препятствуют дальнейшему облучению. Осложнения, развивающиеся в течение первых 6 мес лечения, относятся к острой радиационной реакции. Они, в свою очередь, подразделяются на легкую и тяжелую степень поражения мочевого пузыря и кишечника. Симптомами легкой степени поражения являются нерезко выраженное учащение мочеиспускания в ночное время и императивность позывов, боли в прямой кишке, периодически жидкий стул. Тяжелая степень проявляется учащенным болезненным мочеиспусканием, макрогематурией, задержкой мочеиспускания в связи с закупоркой сгустками мочеиспускательного канала, язвенным поражением слизистой оболочки мочевого пузыря или некрозом его стенки. Симптомы поражения кишечника выражаются в частом жидком стуле, тенезмах, недержании кала, развитии мочепузырнопрямокишечного свища. К отдаленным осложнениям относятся частая гематурия, уменьшение вместимости мочевого пузыря, геморрагический цистит, стриктура мочеиспускательного канала, кровотечения из слизистой оболочки прямой кишки, недержание кала, перфорация и некроз кишки. Значительную роль в снижении частоты осложнений, связанных с дистанционной γ-терапией, играет тщательное фракционирование доз облучения, использование «расщепленного» метода лечения, а также поэтапное сокращение размеров облучаемых полей. Для уменьшения выраженности локальных и общеклинических проявлений во время дистанционной γ-терапии с первого дня лечения необходимо проводить активную дегидратационную, дезинтоксикационную и десенсибилизирующую терапию.
Наряду с дистанционной γ-терапией в лечении внутрижелезистого рака предстательной железы используется интерстициальная имплантация нуклидов (198Au, 192Ir, 125I). В настоящее время наиболее широко применяется имплантация зерен 125I в ткань рака предстательной железы. Она имеет ряд преимуществ по сравнению с дистанционной γ-терапией локализованной формы рака предстательной железы. Эффективность лечения обеспечивается оптимальными дозами, определенными в соответствии с размером и формой первичной опухоли, что позволяет использовать длительное воздействие на патологический очаг. При этом мощность дозы в первичном очаге рака предстательной железы очень высока, что вызывает деструкцию клеток опухоли, а в прилежащих органах и тканях быстро падает, в связи с чем уменьшается опасность лучевых осложнений, связанных с облучением мочевого пузыря и прямой кишки. Отсутствие гистологических признаков новообразования к концу года после интерстициального введения 125I с длительностью клинической ремиссии в течение 5 лет свидетельствует о лечебном эффекте.
Показания к внутритканевой имплантации 125I основываются на следующих критериях: общем хорошем состоянии больного, отсутствии признаков отдаленных метастазов (по данным клинических, биохимических, рентгенологических и нуклидных исследований) и распространения первичного очага опухоли за пределы капсулы предстательной железы и окружающей ее ткани. Имплантация 125I в ткань рака предстательной железы обычно сочетается с тазовой лимфаден-эктомией. При выявлении множественных метастазов в тазовых лимфатических узлах возникает необходимость в дополнительной дистанционной γ-терапии тазовых и парааортальных лимфатических узлов при внутритканевой имплантации 125I в первичный очаг опухоли. Тазовая лимфаденэктомия дает высокую частоту осложнений, в связи с чем более целесообразной является транскопчиковая имплантация 125I в ткань рака предстательной железы стадий Т1 и Т2, что обеспечивает точное и равномерное распределение зерен 125I в дорсальном отделе органа — месте наиболее частой локализации рака. Этот метод дает меньшую частоту осложнений, чем тазовая лимфаденэктомия, проведение которой нецелесообразно, если метастазы в лимфатических узлах могут быть предопределены на основании клинической стадии и гистологической градации рака предстательной железы. Осложнения внутритканевой имплантации 125I и тазовой лимфаденэктомии включают операционные (кровотечения, связанные с множественной перфорацией предстательной железы иглами для имплантации радиоактивных зерен, повреждение запирательного нерва, разрыв подвздошной вены), ранние послеоперационные (обструкция предстательной части мочеиспускательного канала, требующая трансуретральную резекцию, контрактура шейки мочевого пузыря, мочевая инфекция, дизурия, эпидидимоорхит, стриктура мочеиспускательного канала, лимфоцеле, раневая инфекция, лучевой проктит, флебиты, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда), поздние осложнения (обструкция предстательной части мочеиспускательного канала и контрактура шейки мочевого пузыря, требующие трансуретральную резекцию, дизурия, инфекция мочевых путей, эпидидимоорхит, недержание мочи, проктит, стеноз прямой кишки, язвенный колит, прямокишечно-уретральный свищ). Для уменьшения риска развития осложнений в связи с внутритканевой имплантацией 125I необходимо проводить лечение с учетом клинической стадии рака предстательной железы, гистологической градации и размера первичного очага опухоли.
Эффективность лучевой терапии контролируется пальцевым ректальным исследованием, трансректальной эхографией и гистологическим исследованием биоптатов опухоли, полученных в различные интервалы времени после окончания лечения. Данные пальцевого ректального исследования не всегда убедительны, особенно если оно проводится не одним и тем же врачом, что лишает возможности выявить мельчайшие изменения конфигурации и плотности железы. Кроме того, отсутствие пальпаторных признаков остаточной опухоли не исключает ее присутствия и связанного с этим высокого риска рецидива. Определяемые, при пальцевом ректальном исследовании в процессе лучевой терапии или после ее завершения нарастающая деформация контуров и конфигурации железы, увеличение ее плотности отражают неэффективность лечения. Она проявляется также симптомами сдавления устьев мочеточников и предстательной части мочеиспускательного канала. Отсутствие эффекта лучевой терапии в таких случаях объясняется превалированием в раке предстательной железы клеточной популяции, резистентной к лучевому воздействию. Наряду с этим присутствие в опухоли популяции клеток, в которых под влиянием лучевого воздействия развилось сублетальное повреждение, обеспечивает в последующем восстановление биологического потенциала рака предстательной железы и рецидив опухоли in situ. Трансректальная эхография предстательной железы является объективным методом контролирования эффективности дистанционной γ-терапии и внутритканевой имплантации нуклидов при проведении этого исследования до и спустя 6 и 15 мес после завершения курса лечения. Наиболее чувствительными показателями изменений состояния первичного очага рака предстательной железы под влиянием лучевого воздействия, соответствующими эффективности лечения, являются уменьшение объема железы и отсутствие признаков нарушения целости ее капсулы.
Результаты гистологического исследования биоптатов, полученных в различные интервалы времени после окончания лечения, наиболее объективно отражают характер изменений опухоли, по которым можно судить об эффективности радиационного воздействия и выявить рецидив рака на ранней стадии его возникновения. В связи с этим гистологическая оценка действенности лучевой терапии рака предстательной железы приобретает важное практическое значение. Сохранение гистологической картины злокачественности в биоптатах первичного рака предстательной железы, полученных в различные сроки после лучевой терапии, называют «положительной» биопсией, а отсутствие гистологических признаков резидуальной опухоли — «отрицательной». Оценка гистологических изменений рака предстательной железы во многом определяется фактором времени. Частота сохранения морфологической резидуальной опухоли после лучевой терапии рака предстательной железы, по данным исследований биоптатов, достигает 30—40% к 6 мес после лечения и снижается в последующие несколько лет. Из этого видно, что регресс рака предстательной железы после лучевого воздействия происходит медленно. В связи с этим целесообразно производить биопсию не ранее 6 мес и не позже 36 мес после окончания курса лучевой терапии. «Положительная » биопсия после лучевой терапии является плохим прогностическим признаком, свидетельствующим об отсутствии эффективности лечения и о высокой вероятности метастазиро-вания. Частота «положительных» биопсий нарастает пропорционально степени распространения рака предстательной железы внутри железы, наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах и степени дифференциации микроскопической структуры первичной опухоли. Полный или частичный регресс первичного очага рака предстательной железы происходит в течение 18 — 30 мес или дольше после дистанционной или внутритканевой лучевой терапии. Такой длительный период объясняется гетерогенностью опухоли, включающей рентгеночувствительные и рентгенорезистентные клетки. Это обстоятельство приводит к тому, что сохранение гистологических признаков новообразования наблюдается в течение 1 — 1,5 лет после лучевой терапии. В связи с этим целесообразно проводить повторные биопсии в течение длительного срока наблюдения после лучевой терапии, так как «положительная» биопсия даже в отдаленном периоде после лечения не всегда является показателем жизнеспособности клеток рака. Наибольшая вероятность развития отдаленных метастазов связывается с сохранением признаков рака предстательной железы в биоптатах к 18 мес после дистанционной γ-терапии. После внутритканевой и дистанционной γ-терапии отмечается одинаковая частота «положительных» и «отрицательных» биопсий к 12 — 18 мес. Это свидетельствует о том, что каждый из этих методов лечения обеспечивает достаточную дозу радиации для деструкции ткани рака предстательной железы.
Гистологическая оценка лучевой терапии рака предстательной железы встречает трудности, связанные с необходимостью повторных исследований для получения достоверных данных. Кроме того, нередко наблюдается неточность гистологической диагностики, когда микроскопические признаки резидуальной опухоли интепретируются как радиационная атипия. После лучевой терапии рака предстательной железы происходит фиброзная индурация предстательной железы, что затрудняет получение материала при пункционной биопсии из очага предполагаемой остаточной опухоли. Следует также отметить, что отсутствие гистологических признаков рака предстательной железы после лучевой терапии не всегда свидетельствует о его полной ликвидации, так как даже спустя 6 — 8 лет может вновь проявиться рост опухоли из гнезд сохранившихся раковых клеток в других участках железы. Отсутствие точных критериев жизнеспособности клеток в ткани резидуальной опухоли затрудняет интерпретацию «положительной» биопсии.
Анализ биоптатов с помощью электронной микроскопии после лучевой терапии дает более информативные данные о жизнеспособности опухолевых клеток, чем световая микроскопия. Наиболее характерными признаками радиационного поражения раком предстательной железы на клеточном уровне являются увеличение размеров ядер и цитоплазмы, их интенсивное окрашивание, выраженность плеоморфизма ядер, причудливость их форм с нерегулярной конденсацией хроматина, пикноз, цитоплазматическая эозинофилия, лейкоцитарная инфильтрация цитоплазмы, присутствие безъядерных клеток. Для оценки метаболической активности клеток рака предстательной железы используется иммуногистохимический анализ опухоли. Высокая активность кислой фосфатазы в клетках рака предстательной железы спустя 8 — 52 мес после лучевой терапии свидетельствует о сохранении их метаболической активности, необходимой для дальнейшего роста опухоли и ее распространения. Радиорезистентность клеточных популяций рака предстательной железы связана с гипоксией. Гипоксические популяции клеток сохраняют жизнеспособность, что клинически проявляется рецидивом заболевания. Для их избирательной сенсибилизации к радиации во всех фазах клеточного цикла используются дериваты нитроимидазола (метронидазол и мизонидазол). Эти препараты оказывают избирательное цитотоксическое действие на гипоксические клетки, что в период лучевой терапии способствует гибели резидуальных опухолевых клеток и повышает эффективность лучевой терапии.