Висмут (Bi)

Висмут вошел в терапию сифилиса после работы Сазерака и Левадити (Sazerac и Levaditi), опубликованной в 1921 г. Как противосифилитическое средство висмут быстро завоевал симпатии врачей. В течение короткого времени появилось громадное количество работ, доказывающих его благоприятное действие на клинические и серологические проявления сифилиса. В СССР работы Брычева, Богданова и Поповой, Гржебина, Гитмана и Кенигсберга, Смелова, Розентула и др. показали энергичное действие и хорошую переносимость советских висмутовых препаратов, получивших быстрое распространение. Висмутовые препараты применяются при всевозможных проявлениях сифилиса всех трех периодов. Висмут, как было сказано выше, ставится большинством сифилидологов как противосифилитическое средство выше ртути, но ниже сальварсанных препаратов. Некоторые авторы [Гехт (Hecht)] указывают, что отдаленные результаты при лечении одним висмутом лучше, чем при лечении одним сальварсаном; нам это также представляется весьма вероятным.

Механизм действия висмута, как и ртути, до сего времени не раскрыт. Левадити считал, что висмут, попадая в ткани, образует терапевтически активное белковое соединение (бисмоксил), которое и действует спирохетоцидно.

Не все органы и ткани в равной степени обладают свойством образовывать бисмоксил или, как это принимает Левадити, содержат активирующее висмут начало (бисмоген). Печень, селезенка обладают этими свойствами в наибольшей степени, мышцы, кровь — в слабой степени. Левадити доказывал активирующее висмут действие экстракта печени опытами в пробирке. По Левадити, висмут, попадая в организм, разносится с кровью по органам л приобретает высокую спирохетоцидность. Идеи Левадити оспариваются рядом авторов. Сейчас в связи с учением о бактериостатическом действии медикаментов концепции о задерживающем развитие бледных трепонем действии висмута получают новое освещение.

Для терапевтической активности различных висмутовых соединений большое значение имеет их движение в организме (Ведров). Висмут при лечении сифилиса вводится внутримышечно, когда и образуется так называемое первичное депо. Всасываясь из этого первичного депо и отлагаясь в различных тканях организма, он может образовывать и вторичные отложения (вторичное депо). Клиника и эксперимент показали, что соли висмута, быстро выводящиеся из организма, не обладают глубоким и длительным действием. С другой стороны, висмут, отложившийся в тканях и находящийся в неподвижном состоянии в первичном или вторичном депо, также не препятствует развитию инфекции.

Из организма висмут выделяется с мочой (80—85%) и калом (15—20%). Выделение с мочой показывает всасывание висмута, уровень подвижного висмута в организме. Выделение не должно спускаться ниже определенных цифр, так как тогда исчезает терапевтическое действие. Это положение доказано экспериментом и согласуется с клиникой. Таким образом, наилучшим с лечебной точки зрения будет тот препарат, который при хорошей переносимости дает длительное, на высоком уровне, равномерное и возможно более полное выделение висмута из организма.

За очень короткое время было предложено большое количество висмутовых препаратов; в литературе их можно насчитать сотни.

Испытывались всевозможные методы введения висмута. Делались попытки лечить висмутовыми втираниями, но они были оставлены. Не получили распространения и препараты, вводившиеся per os. Внутривенное введение висмутовых соединений до войны практиковалось в некоторых странах (США, Франция), но теперь, по-видимому, совершенно оставлено. Таким образом, практически при лечении висмутом применяется только способ внутримышечных инъекций.

Висмутовые препараты систематизируются Левадити  по их химическому составу. Действие их, однако, еще в большей степени определяется свойствами готовых препаратов, особенно тем — растворено  ли данное висмутовое соединение в воде, этиленгликоле, масле, других жидкостях или представляет собой взвесь в масле. Эти свойства препаратов определяют количества и сроки их введения, скорость абсорбции и выделения, т. е. по существу в значительной степени определяют терапевтический эффект. Водные растворы могут вводиться как внутримышечно, так и внутривенно. Бледные трепонемы в отделяемом быстро исчезают, клинические явления подвергаются обратному развитию, но на серологические реакции эти препараты действуют очень слабо. Дозировка в пересчете на висмут-металл применяется небольшая, так как эти препараты токсичны, висмут быстро выводится из организма. Этим определяется их быстрое, но неглубокое, скоропреходящее действие. Взвеси в масле, к которым принадлежат и основные советские препараты, наоборот, всасываются относительно медленно, образуют в мышце депо и длительно выделяются из организма. Для взвесей используют различные соединения висмута: тартраты (трепол — Франция, бисмутогви — СССР и др.), салицилаты, гидроокиси (например, casbis), и особенно часто соединения висмут-иодхинина (биохинол — СССР, viochin — Дания, spirobismol — Германия, quinby — Франция, quiniobine — США). Предложен ряд других соединений, из которых отметим те, которые имеют или имели применение в СССР. Биодамин (уротропин-иод-висмут), 10% взвесь дерматола (субгаллат висмута), азотнокислый висмут — 10—20% взвесь в масле. Висмут в организме держится при лечении взвесями на достаточно высоком уровне, что определяется выделением с мочой. Недостатком взвесей является их неравномерное всасывание, склонность образовывать залежи в мышце, неточность дозировки, а также возникновение висмутовых абсцессов. При советских препаратах биохиноле и бисмовероле эти абсцессы отмечаются редко. В иностранной литературе указана их частота при гидроокисях висмута.

Масляные растворы по своим свойствам стоят как бы посредине между взвесями и водными растворами. Они хорошо абсорбируются, обладают хорошим действием на проявления сифилиса, выделяются несколько быстрее взвесей. Достоинством их является большая точность дозировки. Фармацевтическая промышленность СССР создала ряд маслянорастворимых препаратов (selbis, bisol, polybisol), но в широкую практику они не вошли. Должна быть доказана их эффективность, равноценность старым, испытанным популярным взвесям.

Разовые и курсовые дозы различных препаратов вариируют. Можно считать, что взвеси быстро всасывающихся висмутовых соединений (например, висмут-иод-хинина) вводятся в курсовой дозе около 1,0 висмут-металла. Взвеси гидроокисей, металлического висмута, масляно-кислого висмута вводятся в значительно больших разовых дозах; их курсовая доза доходит до 3,0—4,0 висмут-металла.

Водные растворы вводятся в меньших (в пересчете на висмут-металл) разовых и курсовых дозировках, особенно когда они применяются внутривенно. Курсовая доза многих препаратов составляет 0,4—0,5. Масляные растворы вводятся, в зависимости от препарата, в курсовых дозах 0,7—1,0 висмут-металла.

В СССР наиболее популярными препаратами являются биохинол и бисмоверол. Реже употребляются биодамин, дерматол, азотнокислый висмут.

Биохинол представляет собой 8% взвесь хинной соли виомуто-йодной кислоты в персиковом масле. Препарат имеет ярко-красный цвет. Основное соединение висмут-йод-хинин содержит 25% висмута, 56% йода и 19% хинина.

Можно считать, таким образом, что, вводя 1 мл биохинола больному, мы вводим ему около 20 мг висмут-металла. Перед введением биохинола необходимо его подогреть, для чего надо поставить содержащую его склянку в горячую воду. Подогретую взвесь сильно встряхивают; необходимо, чтобы вся масса частиц оказалась равномерно взвешенной в масле. На дне и стенках сосуда не должно оставаться прилипшей массы порошка. Первую инъекцию биохинола делают в дозе 2 мл, последующие— по 4 мл каждые 3 дня. Всего на курс 50 мл (1,0 висмут-металла).

Как показали наши исследования, выделение висмута при лечении биохинолом нарастает в большинстве случаев до третьей шестидневки. Дальше, несмотря На продолжающееся введение, выделение не только не нарастает, но даже падает. По окончании инъекций биохинола висмут продолжает выделяться в постепенно падающих количествах. Количество выделяемого висмута, свидетельствующее о достаточном его терапевтическом уровне в организме, остается постоянным в течение 30—40 суток после окончания курса. За время первого курса и в течение перерыва до второго курса выделяется в среднем 48—50% введенного висмута.

Бисмоверол — взвесь в персиковом масле висмутовой соли моновисмут-винной кислоты. Этот препарат содержит в 1 мл 50 мг висмут-металла. На курс назначается 20 мл (1,0 висмут-металла). Вводят его два раза в неделю по 1,5 мл. Перед употреблением его необходимо предварительно слегка подогреть. Подогретый препарат энергично встряхивают до образования равномерной взвеси. Бисмоверол образует довольно стойкую взвесь благодаря небольшому и стандартному размеру частиц. Выделение при бисмовероле идет более равномерно, чем при биохиноле. В течение курса и за время перерыва до второго курса выделяется с мочой и калом 50—60 % введенного висмут-металл а.

Все остальные соединения висмута имеют значительно меньшее распространение в СССР. Биодамин (йод-висмут-уротропин) содержит 20% висмут-металла. Продажный препарат представляет собой взвесь в масле; в каждом 1 мл содержится 36 мг висмут-металла. Первая инъекция делается 0,5 мл, последующие — по 1 мл. На курс назначается 20—25 инъекций (0,7—0,9 висмут-металла). Препарат синтезирован Украинским институтом экспериментальной фармации.

Азотнокислый висмут в 10 и 20% взвеси в растительном масле рекомендуется ленинградской школой (Мгебров, Хетагуров, Качковский). Инъекции делаются по 1 мл 20% взвеси каждые 4 дня (Качковский), 10% взвеси— каждые 3 дня (Хетагуров). Курсовая доза 20% взвеси— 10 инъекций, 10% — 15 инъекций.

Побочные явления при лечении висмутом возникают в тех же органах и системах, что и при лечении ртутью. При лечении висмутом, однако, очень редко наблюдается то общее токсическое действие, которое отмечается при длительном ртутном лечении и ведет к астении и анемии.

Стоматиты и гингивиты при лечении висмутом наблюдаются реже, чем при ртутном. Часто возникает лишь так называемая висмутовая кайма, т. е. серо-стальное окрашивание зубного края десен, вследствие отложения сернистого висмута. Эта кайма не дает больному субъективных ощущений и исчезает через несколько недель по окончании курса. Пятна и полосы такого же цвета, но большего размера могут возникать иногда на слизистой щек, языка, твердого и мягкого неба. Эта импрегнация слизистой сернистым висмутом может держаться месяцами, не давая субъективных ощущений. Тяжелые висмутовые стоматиты и гингивиты возникают чаще из этих пигментации В их патогенезе играет роль комплекс факторов: а) повышенная дозировка; б) плохое состояние слизистых полости рта, наличие кариозных зубов (инфекция); в) плохой уход за полостью рта; г) нарушения в кровеносных сосудах, витающих слизистую рта; д) гипо- или авитаминоз. Клинически гингивиты характеризуются отеком слизистой, набуханием десен, синевато-красным цветом. В дальнейшем могут появляться эрозии, язвы, некрозы. Плохой уход за волостью рта играет значительную роль как в возникновении каймы, так и стоматитов и гингивитов. Значение ухода за полостью рта характеризуется следующими показателями: висмутовая кайма в условиях ухода за полостью рта обнаружена у 8% больных, стоматиты — у 4%; без ухода кайма — у 27%, стоматиты — у 10%. В клинических условиях мы наблюдали выраженные стоматиты лишь у 1—2% больных. Кожные высыпания, зависящие от висмута, наблюдаются редко. Мы наблюдали их как редкость при лечении бисмоверолом. При лечении биохинолом они зависели от повышенной чувствительности к йоду или хинину. Повышенной чувствительности к солям висмута нам не удалось видеть ни разу.

Нефропатии — наиболее существенное и частое осложнение при лечении висмутом; 10—20% больных, получающих первый курс лечения, страдают в той или иной форме явлениями раздражения почек. В большинстве случаев эти нефропатии не носят тяжелого характера и быстро проходят при отмене висмутовых препаратов. Они могут проходить и без прекращения лечения, являясь в таких случаях симптомом повышенного выделения висмута почками (на третьей шестидневке); выделение снижается и моча становится нормальной. Нефропатии наступают чаще во второй половине курса. Появление симптомов раздражения почек указывает на необходимость сделать перерыв в лечении на 7—10 суток, во время которых, как правило, моча нормализуемся и не дает патологических показателей при возобновлении инъекций. При лечении висмутом контроль мочи раз в неделю обязателен. Предвестником появления выраженной нефропатии часто бывает эпителурия, повышенное содержание в осадке мочи клеток эпителия (так называемые висмутовые клетки).

Бисмоверол дает нефропатии несколько чаще, чем биохинол. Вероятно, это обусловлено характером его выделения. В литературе отмечено, что тартраты чаще и сильнее раздражают почки, чем препараты висмут-иод-хинина.

Желудочно-кишечный тракт при лечении висмутом страдает редко. Описаны, однако, гастриты и энтериты, несомненно, стоявшие в связи с этим лечением.

Осложнения со стороны прочих органов — редкое явление. Следует отметить, что описывались случаи желтухи, агранулоцитоза в связи с лечением висмутом. Нам таких случаев наблюдать не приходилось.

Противопоказания к применению висмута: тяжелые поражения слизистой рта, альвеолярная пиоррея, заболевания почек.

Лечение биохинолом нельзя назначать во всех случаях, где имеется непереносимость йода или хинина. Не рекомендуется назначать биохинол при наличии пиогенных процессов и активного туберкулеза, которые при введении йода обостряются. Нельзя комбинировать биохинол с пенициллином, ибо йод инактивирует пенициллин (Овчинников).