Систематическое употребление алкоголя приводит к резкому увеличению потребности печени в кислороде, так как значительная часть его расходуется в реакциях окисления этанола, скорость которых увеличивается у больных алкоголизмом на 50—100%. В наибольшей степени страдают от недостатка кислорода гепатоциты, расположенные в центре печеночной дольки (3-я зона ацинуса). Поэтому здесь наиболее часто и развиваются некрозы паренхимы печени. Этому способствует накопление в клетках печени белка, жира и воды, приводящее к увеличению размеров клеток. У крыс, которым длительно вводили этанол, обширные центральнодольковые некрозы печени развивались при снижении содержания кислорода во вдыхаемом воздухе. У контрольных животных, которым . этанол не вводился, некрозы в аналогичных условиях не развивались. Однако массивные некрозы клеток печени не являются обязательной стадией в развитии алкогольного цирроза печени. Хроническое введение этанола увеличивает образование и отложение коллагена в печени, тормозит регенерацию печени и может вызывать развитие клеточных иммунных реакций, способствующих дальнейшему развитию патологического процесса даже в отсутствие алкоголя.
Важную роль в механизмах алкогольного поражения печени играет повышенное образование в ходе обмена этанола неустойчивых химических соединений, молекул или фрагментов молекул, содержащих неспаренный электрон на внешних атомных или молекулярных орбиталях — так называемых свободных радикалов. Некоторое количество таких частиц всегда образуется в ходе клеточных окислительных реакций. Они быстро нейтрализуются содержащимися в клетке веществами — «антиоксидантами», одним из которых является витамин Е ( α-токоферол). Антиоксиданты передают свободным радикалам недостающие электроны, сообщая им устойчивость. В противном случае молекула свободного радикала, например, положительно заряженная гидроксильная группа ОН, легко отдает неспаренный электрон, окисляя соединение, которое его присоединяет.
Этанол способствует образованию токсической для клеточных мембран свободнорадикальной формы кислорода, индуцируя цитохром Р-450, который катализирует реакции, продуцирующие эту частицу. Введение этанола приводит также к резкому снижению содержания в клетках печени антиоксидантов, особенно глутатиона, связываемого ацетальдегидом. При избыточном образовании свободных радикалов содержащиеся в клетке антиоксиданты (витамин Е, глутатион) не успевают их полностью нейтрализовать, и свободные радикалы вступают в химическую реакцию со структурными липидами клеточных мембран, окисляя их (т. е. отдают им неустойчивый электрон). В результате молекулы ненасыщенных жирных кислот, входящие в состав фосфолипидов клеточных мембран, сами приобретают свободнорадикальную форму и присоединяют кислород. Таким образом, образуются молекулы жирных кислот, содержащие высокореактивную группу из двух атомов кислорода О—О, один из которых имеет неспаренный электрон. Такие соединения называются перекисями. После образования перекисей липидов реакция становится цепной, т. е. способной к самопрогрессированию, а весь процесс носит название перекисного окисления липидов клеточных мембран (ПОЛ). Чрезмерное ПОЛ приводит к значительным нарушениям структуры и функции мембран клетки.
Таким образом, перегрузка способности печени окислять этанол неминуемо приводит к серьезным срывам в работе этого органа, которые сначала выявляются только на ультраструктурном уровне, при электронной микроскопии, а позднее — к грубым структурным поражениям печени, выявляемым при обычной световой микроскопии ткани печени и при медицинском обследовании больного. Основную роль в развитии серьезных обменных нарушений играет преимущественное окисление алкоголя в печени: будучи цитоплазматическим ядом, растворимым в липидах печеночных мембран, алкоголь должен быть нейтрализован в первую очередь. Поэтому задача превращения алкоголя как бы оттесняет на задний план остальные обменные функции печени, выполнение их приостанавливается, все основные ресурсы печеночной клетки направляются на окисление избытка этанола. Возникающий при этом дисбаланс приводит к нарушению всех видов обмена веществ, регулируемых печенью.
Страницы: 1 2 3