Онкогены

Страницы: 1 2 3 4

Для исследования гипотетических пока антионкогенов следует внимательнее изучить механизм превращения реальных проонкогенов в столь же реальные онкогены. Первый шаг в этом направлении был сделан еще 20 лет назад, когда Маргарет Вогт и Ренато Дульбекко в Калифорнийском технологическом институте получили трансформацию нормальных фибробластов эмбриона хомячка в злокачественные клетки под воздействием вируса полиомы. Если же из культуры раковых клеток искусственно устраняли вирусные элементы, то клетки возвращались в нормальное состояние.

В начале 70-х годов был выделен вирусный онкоген саркомы Рауса цыплят, так и названный саркомным вирусным геном-srv. Но вскоре было установлено, что ген srv не является вирусным, так как представляет собой почти полную копию нормального гена; вирус только неразличимо включается в хромосомы хозяина и передается далее при клеточном делении. И невирусные гены, будучи введенными в ДНК животных клеток, трансформируют их в раковые. Под действием канцерогена клетки могут претерпевать мутации, которые также способствуют активации протоонкогенов. Деление онкогенов на вирусные и соматические оказалось условным. Просто вирусы вносят новую генетическую информацию, а канцерогены меняют уже имеющуюся.

Конкретные пути активации онкогена до их пор не ясны. В результате какой-то перестройки протоонкоген может переноситься из своего обычного участка (сайта) на другую хромосому. Этот процесс называется транслокацией, ему способствуют некие усилители. Особенно хорошо это иллюстрируется на примере работы некоторых генов иммунной системы, среди которых обмен участками является нормальным процессом. Для того чтобы Б-лимфоциты функционировали исправно, экспрессия генов, заведующих синтезом разнообразных антител, должна часто меняться. Если при перестройке хромосом в Б-лимфоцитах какие-то участки ДНК окажутся рядом с онкогеном, то усиленной окажется и экспрессия последнего. В таких случаях возможна злокачественная трансформация Б-клеток, после чего развирается лейкоз.

Транслокации между 14-й хромосомой, кодирующей синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов, и 11-й и 18-й хромосомами часто наблюдается при хроническом Б-клеточном лейкозе и множественной миеломе. При лимфоме Беркитта онкоген перемещается из 8-й хромосомы в 14-ю, где его стимулируют усилители синтеза иммуноглобулинов. Транслокация сегмента из 9-й хромосомы в 22-ю часто сопровождает миелоидный лейкоз человека. Отсюда следует, что малигнизация клеток иммунной системы особо часто вызывается мобильными генетическими элементами (их также называют «блуждающими генами», «прыгающими» и т. п.). Но этот процесс может иметь отношение и к иммунному надзору за развитием рака. Не исключено также сходство мобильных генетических элементов с эндогенными провирусами. Большая заслуга в изучении мобильных генов принадлежит коллективу, руководимому лауреатами Государственной премии СССР Г. П. Георгиевым и В. А. Гвоздевым.

Некоторых онкогенов не находят в первичных опухолях, но обнаруживают в метастизирующих узлах. Отсюда возникло предположение, что на разных этапах канцерогенеза активируются разные онкогены. Изменение генов, ответственных за протеолитические ферменты, может усиливать протеолизис и способность клеток рака проникать в нормальные ткани. Идентификация и активация онкогенов у человека еще только начинаются.