Онкогены

Страницы: 1 2 3 4

Постепенно накапливающиеся данные убеждали исследователей, что ключевые события в развитии рака следует искать в изменениях клетки — родоначальницы рака. Исследованиями, проведенными в 70-х годах, было показано, что перенос ДНК из опухолевых клеток в здоровые сопровождается приобретением последними злокачественных свойств. Информация о фенотипе раковых клеток, как выяснилось, содержится в отдельных молекулах ДНК, а потому злокачественный процесс поддерживается работой генов и лишь отчасти — других составных элементов клетки.
Относительно недавно были разработаны методы получения и клонирования (размножения) отдельных генов из определенного сегмента ДНК. Для выделения отдельных генов из общей длинной цепочки ее «режут» на части специальными ферментами — рестриктазами. Отобранные фрагменты ДНК встраивают в бактериальные плазмиды (молекулы ДНК, способные к автономному размножению) или бактериофаги (вирусы бактерий), которыми затем заражают кишечную палочку. Таким путем было выяснено, что злокачественную трансформацию (от лат. transformo—превращать) передает не вся ДНК животных клеток, а лишь отдельные гены, которые и были названы онкогенами.
У каждого онкогена есть его физиологический предшественник, который называют протоонкогеном, их обозначают тремя латинскими буквами. Под действием разнообразных активаторов протоонкоген может превратиться в онкоген, для этого подчас бывает достаточно одноточковой мутации в единственной клетке. Так, в сегменте, состоящем из 350 аминокислотных остатков, может произойти замена всего одного основания (скажем, гуанин заменит тимин или глицин — валин) и протоонкоген трансформируется в онкоген.
Протоонкогены являются эволюционно древней, а потому стабильной наследственной структурой. Протоонкоген src найден у плодовой мушки-дрозофилы и всех млекопитающих, а протоонкоген ras является общим для дрожжей и человека. Это дает основания думать, что протоонкогены возникли сотни миллионов лет назад, и они не сохранились бы в геноме высших животных, если бы не несли важную метаболическую функцию. Считают, что число разных протоонкогенов у человека не превышает 100. Они находятся во всех клетках, функционируют в эмбриональных и дифференцировочных тканях, в покоящихся и делящихся клетках.
Действие гена проявляется через функцию кодируемого им белка, а именно белки составляют основу всех структур клетки. Они катализируют все происходящие в ней реакции и, следовательно, определяют как форму клетки, так и ее функцию. Действие онкогена выходит за рамки естественной регуляции, белки начинают работать аномально и способствуют превращению нормальных клеток в опухолевые. Так, ген srv кодирует белки, обладающие ферментативной активностью, благодаря которым происходит присоединение фосфатных групп к другим белкам. Фосфорилирование — важный способ регуляции многих функций белка; в частности, он определяет двигательную активность клеток. Усиление этого процесса, наблюдаемое во многих опухолях, ослабляет межклеточные контакты. Белки гена rsv важны для процессов гликолиза-анаэробного окисления глюкозы. Онкоген же ведет к усилению некоторых промежуточных ферментов этого процесса, в результате чего опухолевые клетки усиленно синтезируют молочную кислоту.
Раковые клетки имеют целый ряд особенностей, отличающих их от нормальных клеток. Они часто отличаются по форме, степени дифференцированности. Их локализация не ограничена рамками определенных тканей, что типично для нормальных клеток. Внешняя мембрана раковых клеток может быть обеднена антигенами совместимости, но на ней присутствуют белки ранних стадий развития (эмбриональные) или опухолеспецифические молекулы, обладающие разными иммунологическими свойствами. Превращение энергии в раковых клетках происходит в основном анаэробным путем, т. е. окисление совершается без участия кислорода. Они являются «сластенами», так как быстрее нормальных клеток захватывают из крови углеводы. Считают, что этот набор признаков обеспечивается не разными генами, а одним. Поэтому говорят о плейотропном действии онкогена, который определяет весь комплекс свойств опухолевых элементов. Главным из них является ускоренное и неконтролируемое деление.