Наиболее распространенным и утвердившимся является применение эстрогенотерапии и орхиэктомии. 70 — 80% карцином предстательной железы первоначально реагируют на эстрогенотерапию или орхиэктомию. Положительный лечебный эффект экзогенных эстрогенов объясняется подавлением секреции андрогенов яичками. Препараты эстрогенного действия проявляют эффект на секрецию тестикулярного тестостерона в основном подавлением секреций гонадотропных гормонов — лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Сниженная стимуляция клеток Лейдига лютеинизирующим гормоном сопровождается торможением продукции тестостерона яичками. Наряду с опосредованным эффектом эстрогенов на яички возможно и их непосредственное влияние на секреторную активность клеток Лейдига. Это подтверждается быстрым снижением уровней тестостерона в крови в течение первых дней эстрогенотерапии на фоне еще сохранившихся нормальных уровней лютеинизирующих гормонов и фолликулостимулирующих гормонов. Препараты эстрогенного действия вызывают атрофию яичек и развитие в них фиброза. При длительном лечении эстрогенами морфологическая картина яичек характеризуется снижением числа и атрофией клеток Лейдига. Лечение эстрогенами в течение 3 лет приводит к торможению секреции тестостерона клетками Лейдига, содержание которого в крови достигает кастрационных значений.
Длительно сохраняющийся в периоде эстрогенотерапии низкий уровень лютеинизирующих гормонов и тестостерона является благоприятным фоном для развития дисфункции клеток Лейдига. В связи с этим после отмены эстрогенотерапии для стимуляции находящихся в заторможенном состоянии клеток Лейдига необходимы более высокие, чем в норме, уровни лютеинизирующих гормонов в крови. Таким образом, одним из основных факторов снижения секреции тестостерона под влиянием эстрогенотерапии является торможение механизма обратной связи секреции лютеинизирующих гормонов аденогипофизом. Препараты эстрогенного действия повышают уровень тестостеронсвязывающего глобулина в крови и этим самым снижают содержание свободной фракции тестостерона, участвующей в метаболизме андрогенов в ткани-мишени — предстательной железе. Как известно, тестостерон и эстрадиол-17Р присутствуют в плазме крови в свободной и связанной со специфическим глобулином формах. Биологически активной является лишь свободная фракция эстрадиола и тестостерона. Концентрация свободного тестостерона зависит от содержания глобулина, связывающего половые гормоны. В свою очередь, продукция глобулина, связывающего половые гормоны взаимосвязана с концентрациями в крови тестостерона и эстрадиола. Повышение содержания эстрадиола в крови сопровождается усилением продукции глобулина, связывающего половые гормоны, тогда как повышение уровня тестостерона тормозит продукцию этого глобулина. Регуляция содержания свободных форм половых гормонов в крови продукцией глобулина, связывающего половые гормоны, имеет важное практическое значение в определении результатов эстрогенотерапии. Значительное повышение концентрации глобулина, связывающий половые гормоны наблюдается при лечении диэтилстильбэстролом и этинилэстрадиолом, тогда как при лечении больных раком предстательной железы полиэстрадиола фосфатом (эстрадурином) уровни глобулина, связывающий половые гормоны повышаются незначительно.
Орхиэктомия не изменяет концентрацию ГСПС, тогда как в результате эстрогенотерапии концентрация в крови этого глобулина повышается. Это определяет более низкую концентрацию свободного тестостерона в крови больных, получающих эстрогены, по сравнению с уровнем этого гормона после орхиэктомии. Длительная эстрогенотерапия приводит в конечном счете к медикаментозной кастрации. В связи с этим орхиэктомия после длительной эстрогенотерапии нецелесообразна, поскольку после удаления яичек на фоне низкой концентрации тестостерона в крови не отмечается тенденция к его дальнейшему падению. Наряду с глобулином, связывающий половые гормоны свойством связывания тестостерона обладает альбумин. Предполагается, что тестостерон, связанный с альбумином, дополняет пул свободной формы тестостерона в предстательной железе, что обусловлено быстрой диссоциацией комплекса тестостерона с альбумином. Свободная и альбуминсвязанная фракции тестостерона снижаются в большей степени в периоде лечения эстрогенами, чем при орхиэктомии. Это дает основание полагать большую эффективность эстрогенотерапии по сравнению с орхиэктомией в снижении уровней свободного тестостерона, необходимого для роста клеток рака предстательной железы. Эстрогены активно вмешиваются в метаболизм тестостерона на клеточном уровне предстательной железы (блокирование образования связи дигидротестостерона с рецепторами), оказывают влияние на активность ферментов в ткани опухоли (кислая фосфатаза и щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа). Эстрогены нарушают функцию эпителия, принимающего участие в сперматогенезе, и оказывают более слабое ингибиторное действие на тестостерон-продуцирующие клетки Лейдига.
Отсюда вытекает теоретическое положение, что при прекращении эстрогенотерапии находящиеся ранее в «дремлющем» состоянии клетки Лейдига вновь начинают продуцировать тестостерон. Эстрогенотерапия стимулирует адренокортикотропный гормон и гиперплазию коры надпочечников, что косвенно отражается в повышении продукции андрогенов. Под влиянием препаратов эстрогенного действия повышается секреция пролактина, потенцирующего влияние сохранившихся уровней тестостерона крови на клетки рака предстательной железы. Механизм действия препаратов эстрогенного действия включает возможное непосредственное цитотоксическое и цитостатическое действие на раковую клетку. Положительный лечебный эффект эстрогенов связывается также со стимуляцией ретикулоэндотелиальной системы и усилением иммунных свойств организма. При этом стимулируется активность фагоцитарных клеток и повышается содержание в крови γ-глобулина. Влияние эстрогенов на иммунную систему организма, по-видимому, содействует антиопухолевому эффекту этих препаратов.
Длительная эстрогенотерапия приводит к атрофии яичек, полового члена, мошонки, гинекомастии, болезненности молочных желез. Побочное действие эстрогенов включает дисфункцию печени, тошноту, симптомы нарушения психической деятельности — плохой сон, пониженное настроение, иногда агрессивность поведения, чувство беспокойства, депрессию. Наиболее грозными являются сердечно-сосудистые и тромбоэмболические осложнения, обусловленные изменением факторов гемокоагуляции, липидов крови, задержкой жидкости в организме и электролитными сдвигами, имеющими место в течение первого года лечения эстрогенами.
Препараты эстрогенного действия классифицируются на естественные и синтетические. Наиболее широко применяются синтетические эстрогены, обладающие активностью при приеме внутрь и парентеральном введении. Диэтилстильбэстрол является наиболее широко используемым эстрогенным препаратом для приема внутрь. В связи с его токсическим эффектом на сердечно-сосудистую систему первоначальная схема лечения с использованием высоких доз препарата значительно изменилась. Оптимальной дозой диэтилстильбэстрола является 3 мг/сут, при этом уровни тестостерона в крови снижаются до значений, наблюдаемых после орхиэктомии, тогда как дозой 1 мг/сут не достигается подобный эффект, а доза 5 мг/сут таит в себе опасность повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений.
Хлортрианизен — эстрогенный препарат, структурно отличающийся от диэтилстильбэстрола. Он обладает значительной активностью торможения секреции андрогенов яичками и корой надпочечников. Побочное действие хлортрианизена выражено меньше, чем диэтилстильбэстрола. В то же время отсутствуют клинические данные о более высокой по сравнению с диэтилстильбэстролом его эффективности. Препарат выпускается в таблетках по 12 мг. В первые 3 дня дают по 12 мг 3 раза в сутки, на 4 —5-й день — по 12 мг 2 раза в сутки, затем в течение 7 дней — по 12 мг в сутки, а начиная с 13-го дня — по 5 мг/сут в течение 40 дней. Такие курсы проводят 1—2 раза в год. При метастазах дополнительно назначают преднизолон.
Диэтилстильбэстрола дифосфат (фосфэстрол, хонван) является эффективным эстрогенным препаратом в лечении больных с развившейся резистентностью к диэтилстильбэстролу или хлортрианизену. При лечении этим препаратом достигается высокая локальная концентрация эстрогенов в ткани опухоли. Неактивный стильбэстрола дифосфат под влиянием кислой фосфатазы гидролизуется в ткани рака предстательной железы и выделяется свободный стильбэстрол, оказывающий непосредственное цитотоксическое действие на раковую клетку. Фосфэстрол растворим в воде и пригоден для внутривенного введения, если необходимо добиться быстрого лечебного эффекта. Препарат вводится внутривенно по 250 — 500 мг/сут в течение нескольких дней. При хорошей его переносимости суточная доза может быть повышена до 700—1000 мг; лечение проводится в течение 3 — 5 нед, В дальнейшем переходят на поддерживающие дозы (300 — 600 мг 1—2 раза в неделю). При использовании больших доз препарата (свыше 500 мг) рекомендуется вводить его в 150 — 200 мл раствора натрия хлорида капельно.
Этинилэстрадиол и конъюгированные эстрогены (premarin) являются препаратами для приема внутрь. Лечение больных диссеминированным раком предстательной железы целесообразно начать этинилэстрадиолом (150 мкг/сут) в сочетании с эстрадурином по 80—160 мг внутримышечно один раз в месяц. Под влиянием комбинированного лечения этинилэстрадиолом и эстрадурином снижается концентрация тотального тестостерона в крови до уровней, обеспечивающих паллиативный эффект в лечении рака предстательной железы. Этинилэстрадиол является активным стероидным эстрогеном для приема внутрь. По своей эффективности он приближается к наиболее активному естественному эстрогену — эстрадиолу. В последние годы синтезирован активный при приеме внутрь дериват этинилэстрадиола — депо этинилэстрадиола сульфонат (turisteron). Turisteron назначается внутрь по 2 мг/сут. Препарат обладает удивительной способностью снижать уровни в крови биологически активной свободной фракции тестостерона до величин, значительно более низких, чем наблюдаемые после орхи-эктомии. Препарат применяется для лечения больных раком предстательной железы стадии Т3 — 4NxMl с 1978 г. Побочное его действие включает нарушение функции печени, наблюдаемое лишь у больных с предшествующими интеркуррентными заболеваниями печени, гинекомастию, которая может быть предотвращена профилактическим рентгеновским облучением молочных желез, повышение уровней пролактина в крови при отсутствии клинических проявлений гиперпролактинемии. Токсическое влияние препарата на сердечно-сосудистую систему выражено значительно меньше, чем у диэтилстильбэстрола. В связи с этим следует отметить, что у больных, получающих этинилэстрадиол, значительно снижается соотношение в крови липопротеидов высокой и низкой плотности, что является одним из факторов, препятствующих развитию атеросклероза. Снижение уровней биологически активного свободного тестостерона при лечении turisteron может быть интенсифицировано андрогенрецепторными блокаторами — антиандрогенами.
Одним из наиболее эффективных препаратов эстрогенного действия в настоящее время является эстрамустина фосфат (эстрацит), обладающий свойствами эстрогена и химиотерапевтического агента. Препарат представляет собой сочетание фосфорилированного эстрадиола с nitrogen mustard. Накопленный опыт свидетельствует о том, что эффективность эстрацита в лечении больных с диссеминированной формой рака предстательной железы, резистентного к эстрогенотерапии, составляет 26 — 63%. Наряду с этим препарат эффективен также в первоначальном лечении больных диссеминированным раком предстательной железы. В связи с относительно высокой частотой тромбофлебитов периферических вен, развивающихся в месте внутривенного введения препарата, предпочтителен прием его внутрь. Для этого препарат выпускается в капсулах. Суточная доза 560 — 840 мг (8 — 12 мг/кг). Рекомендуется лечение возрастающими дозами. 1-й месяц эстрацит принимают внутрь в дозе 70 мг/сут, 2-й месяц — 140 мг/сут, 3-й месяц — 280 мг/сут и 4-й месяц — 560 мг/сут. Для внутривенного введения суточная доза составляет 300 — 600 мг. Препарат вводится по 300 мг внутривенно ежедневно в течение 3 нед. Эстрацит оказывает менее выраженное, чем диэтилстильбэстрол, токсическое действие на сердечно-сосудистую систему, основным его побочным действием является раздражение желудочно-кишечного тракта. Эстрацит более эффективен, чем диэтилстильбэстрол, в лечении больных старческого возраста с сопутствующими патологическими изменениями сердечно-сосудистой системы, при раке предстательной железы, относящемся к низкой степени дифференциации или анапластических опухолях. Эффективность лечения эстрацитом больных метастатическим раком предстательной железы определяется ранее проведенной орхиэктомией. Практически важно, что результаты лечения больных, которым произведена орхиэктомия за 3 мес или более до начала лечения этим препаратом, значительно хуже, чем у больных не подвергшихся орхиэктомии или при орхиэктомии менее чем за 3 мес до начала лечения эстрацитом. Длительность ремиссии при первичном лечении эстрацитом больных интактных и подвергшихся орхиэктомии незадолго до начала лечения эстрацитом одинакова. Эстрацит более эффективен, чем диэтилстильбэстрол, в первичном лечении больных диссеминированным раком предстательной железы с выраженным болевым синдромом и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, связанных с эстрогенотерапией. Частота сердечно-сосудистых и тромбоэмболических осложнений при лечении эстрацитом составляет 7% (при лечении диэтилстильбэстролом — 16%). Эстрацит в настоящее время прочно внедрился в клиническую практику как эффективный метод первичной терапии диссеминированного рака предстательной железы, при первичной гормональной нечувствительности опухоли и как метод вторичной терапии при рецидиве рака предстательной железы после стандартной эндокринотерапии.
Существует значительная вариабельность в выборе определенного типа эстрогенотерапии и дозы препарата эстрогенного действия. Одним из методов стабилизации эффекта эстрогенотерапии и снижения частоты сердечнососудистых осложнений может явиться подкожная имплантация пилюль эстрадиола больным метастатическим раком предстательной железы. Это показано больным раком предстательной железы стадий Т3—T4Nx — 1М0— 1 с резистентностью к лечению эстрогенами при их приеме внутрь. Методика лечения заключается в имплантации двух пилюль эстрадиола, содержащих по 25 мг этого препарата, под кожу передненижнего отдела живота. После имплантации происходит быстрое и устойчивое снижение в крови тестостерона до величин, соответствующих послекастрационным, подавление секреции лютеинизирующих гормонов и незначительное повышение уровней эстрадиола. При имплантации эстрадиола его первоначальным эффектом является подавление секреции лютеинизирующих гормонов аденогипофизом, что приводит к быстрому падению содержания тестостерона в крови. В более позднем периоде лечения подавление секреции тестостерона может быть непосредственно связано с действием эстрадиола на яички. Сохранение стабильности гормонального профиля в течение года после подкожной имплантации препарата обеспечивает хороший лечебный эффект с объективными и субъективными признаками ремиссии заболевания, отсутствием симптомов обструкции мочеточников и нижних мочевых путей, болевого синдрома и общим удовлетворительным состоянием больного. Таким образом, имплантацией эстрадиола достигается длительная медикаментозная кастрация минимальными дозами эстрогенного препарата, что снижает риск сердечно-сосудистых и тромбоэмболических осложнений. При этом методе лечения усиливается биологический эффект эстрадиола в ткани рака предстательной железы, в ней нарушаются метаболические процессы. Имплантация эстрадиола является безопасным, надежным и эффективным методом паллиативного лечения диссеминированного рака предстательной железы.