Аномалии генетического и гонадного пола

1. Агенезия и дисгенезия половых желез (синдром Turner)

В 1938 г. Turner описал симптомокомплекс, для которого характерно сочетание низкого роста, гипогонадизма и различных аномалий развития. Отдельные симптомы этого синдрома были известны и раньше, но именно Turner установил, что они встречаются вместе и из них складывается синдром, названный его именем. Раньше синдром Turner относили к синдрому Loraine — Levi, или к синдрому Bonnevie — Ullrich. Varney, Kenyon и Koch (1942), Kenyon (1942) и другие авторы установили, что эти больные выделяют с мочой большое количество гонадотропина и что в данном случае речь идет не о заболевании гипофиза, а о яичниковой недостаточности. Некоторые авторы (Del Castillo и сотр., 1947; Goldberg и сотр., 1947) называли это состояние «аплазией яичников», или «агенезией яичников». В последующем Gordon и сотрудники (1955), Grumbach и сотрудники (1955) предложили название «дисгенезия половых желез».

Moore и сотрудники (1953) и Barr (1954) пришли к выводу, что пол индивидуума нельзя установить, исходя из распределения хроматина в клетках. При изучении так называемого полового хроматина установлено, что большинство больных с синдромом Turner являются не женщинами, а мужчинами. Таким образом, существенно изменилось представление о синдроме, поскольку выяснилось, что речь идет не об аплазии яичников, а об аплазии семенников. Результаты новейших исследований не только позволяют лучше представить механизм синдрома, но и заставляют рассматривать под совсем другим углом проблему гермафродитизма.

Симптоматология в основном зависит от возраста, так как полная картина синдрома развивается лишь по достижении половой зрелости, когда все симптомы можно отнести к четырем большим группам: низкий рост, гипогонадизм, различные аномалии развития, соответствующие данные лабораторных исследований.

Низкий рост иногда наблюдается сразу после рождения (Graber, 1937; Philipp, 1951), однако характер роста проявляется гораздо чаще лишь в период полового созревания или достижения половой зрелости. Закрытие эпифизарных щелей в трубчатых костях происходит на 1—4 года позже, соответственно удлиняется и период роста. В результате гипогонадизма в период полового созревания нет скачкообразного роста и по достижении взрослого возраста наблюдаются евнухоидные пропорции: длина тела меньше длины разведенных рук. Однако низкий рост при синдроме Turner не столь резко выражен, как при гипофизарном карликовом росте (Albright и сотр., 1942; Turner, 1938); рост больных обычно не менее 130—150 см, а при частичной дисгенезии нередко наблюдается и нормальный рост. Примерно у трети больных к моменту достижения половой зрелости возникает остеопороз (таблица 16).

Таблица 16. Симптоматология синдрома Turner

У новорожденных

В детском возрасте

В период полового созревания У взрослых
Отеки рук и ног, вызванные лимфангиэктазией ———————→
Множественные аномалии развития ———————→
Крыловидная кожа Низкий рост ———————→
Щитоподобная грудная клетка ———————→
Микрогнатия, сфинксоподобное лицо, парезы, cubitus valgus
Гипергонадотропный гипогонадизм → Остеопороз
Аномалии развития позвоночника и костной системы. Сужение перешейка аорты и прочие врожденные пороки сердца Первичная аменорея. Молочные железы не развиваются. Очень скудное оволосение лонной области FSH- ↑↑ эстрогены- ↓  17-кетостероиды-↓
Аномалии развития почек

FSH-фолликулостимулирующий гормон. Гипогонадизм является единственным обязательным симптомом синдрома Turner; однако гипогонадизм проявляется лишь в период полового созревания и указывает на недостаток эстрогена. Wilkins и Fleischmann (1934) указывают, что выводная система половых органов образуется, но степень ее развития различна. Внутренние половые органы, за исключением яичников, развиты, но их размеры не соответствуют возрасту. Матка толщиной с мизинец и даже в случае частичной дисгенезии, резко инфантильная. Маточные трубы сравнительно длинные, но очень тонкие, и в их ампулярной части имеются мелкие кисты по внешнему виду напоминают трубы у девочки.

Для наружных половых органов характерны следующие изменения: вульва инфантильна, лобок плохо развит, в больших половых губах мало жировой ткани. Малые половые губы почти полностью отсутствуют, вход во влагалище воронкообразный. Клитор на всем протяжении тонкий, инфантильный, прикрыт крайней плотью. В случае дисгенезии семенников размеры клитора могут быть больше обычных; в таком случае оволосение надлобковой области лучше выражено.

Pubarche и gonadarche запаздывают; первая менструация не возникает, у больной и в дальнейшем нет менструаций. Имеется гипоплазия или аплазия молочных желез, размеры околососковых кружков не больше, чем у новорожденных, пигментация околососковых кружков незначительна. Анатомическим субстратом отсутствия фолликулярного гормона является отсутствие яичников.

В оценке значения отсутствия яичников мнения различных авторов расходятся. В случае полного отсутствия яичников (агенезия) имеется лишь очень тонкое тяжевидное образование, а в части случаев рудиментарный яичник величиной с косточку черешни (Altmann, 1937; Atria и сотр., 1948, и др.), при гистологическом исследовании рудиментарного яичника можно обнаружить клетки ворот яичника, интерстициальные клетки (Pick, 1938; Gordon и сотр., 1955) или эпителиальные включения в виде тяжей и трубочек (rete ovarii) (Bussel а. Swyer, 1952). В последнем случае имеет место дисгенезия яичников.

Аномалии развития. При синдроме Turner встречаются самые разнообразные аномалии развития, наиболее часто — крыловидная кожа шеи; при частичной дисгенезии аномалии развития могут отсутствовать. Мы наблюдали несколько подобных случаев. Характерно отставание в умственном развитии, на что указывают Albright и сотрудники (1942); развитие психики остается на детском уровне. Одна наша 21-летняя больная (по профессии машинистка) все еще играла с куклами и не имела понятия о том, как рождаются дети!

Лабораторные данные. Varney и сотрудники (1942) сообщили, что больные с синдромом Turner выделяют большое количество гонадотропина; в последующем все исследователи без исключения подтвердили их наблюдение. Вместо 10—50 единиц больные выделяют с мочой 100—500 единиц в сутки. Пользуясь стандартным HMg-препаратом, мы определили, что больные вместо 10—30 мг эквивалентов выделяют в сутки 150—200 мг эквивалентов гонадотропина (Sas, 1963). Повышенное выделение фолликулостимулирующего гормона является следствием отсутствия яичников, так как благодаря их отсутствию выпадает физиологическое торможение гипофиза. Это одновременно является и свидетельством первостепенной роли недостаточности яичников. Silver (1951) наблюдал у одного 8-месячного ребенка и 2 детей в возрасте 2 лет выделение 5—30 единиц (вместо 0—10 единиц в норме).

Выделение эстрогена понижено (Sohval, 1956; Sas, 1960, и др.), чем объясняется и остеопороз трубчатых костей. Так же понижено и выделение 17-кетостероидов (Sohval, 1956; Sas, 1960); так, например, одна больная выделяла в сутки с мочой только 1,2 мг 17-кетостероидов. В некоторых случаях, когда имеется умеренная маскулинизация наружных половых органов, количество выделяемых 17-кетостероидов приближается к норме, а иногда даже превышает нормальное количество (таблица 17).

Таблица 17. Выделение половых гормонов (Sas)

Заболевание FSH

в единицах

Эстрадиол Эстрон Эстриол Прегнандиол 17-кетоотероиды
Текстикулярная феминизация 200 10,4 7 3,9 16,9 7 0,80 мг 11,7 мг
Синдром Turner 200—400 0,6 7 1,2 7 2,3 7 0,43 мг 4,2 мг
У нормальных женщин 10-70 2.0-6,0 7 3—12,5 20—50 0,5—4 мг 8,0—11 мг

Некоторые авторы отмечают, что при частичной дисгенезии единственным симптомом может быть первичная аменорея (Court Brown и Mac Gregor, 1962).

Патогенез. При рассмотрении механизма патогенеза по существу надо ответить на два вопроса: 1) является ли отсутствие половых желез первичным или они образуются, а гибель их происходит на позднем этапе внутриутробной жизни; 2) каков пол данной особи.

Раньше считалось, что яичники образуются, а какой-то вредный фактор (заворот? воспаление?) приводит к их гибели на позднем этапе внутриутробной жизни. Поскольку это предположение не подтверждается на вскрытии, надо думать, что яичники вообще не образовались. Анорхия является аномалией, при которой в раннем периоде внутриутробной жизни происходит гибель образовавшихся семенников.

Пол можно определить исследованием полового хроматина (Barr). Половой хроматин у женщин можно обнаружить в клетках в 51—80%, в мазке из слизистой оболочки полости рта в 20—80% случаев, тогда как у мужчин половой хроматин обнаруживается значительно реже: в 1—10 и 0—4% случаев соответственно (Moore и Barr, 1955; Marberger и Nelson, 1955). Половой хроматин удается обнаружить и в лейкоцитах («drumstick») у 3—4% женщин, тогда как в лейкоцитах мужчин он вообще не содержится (Davidson a. Smith, 1954; Briggs a. Kupperman, 1956; Bomatowski и сотр., 1955). Исследованием полового хроматина установлено, что у 80% лиц с дисгенезией половых желез генетический пол мужской (Ford. 1961).

Интересные результаты получены при исследовании хромосом; так, например, установлено, что у больных с синдромом Turner хромосомное число не 46, а 45, поскольку у них отсутствует Y-хромосома; состав хромосом у них следующий: 2Х22А+ХО (Polani и сотр., 1956). Теоретически для возникновения синдрома Turner существуют две возможности:

1) ненормальная О-яйцеклетка оплодотворяется нормальным Y-сперматозоидом и 2) нормальная А-яйцеклетка оплодотворяется О-сперматозоидом. Эти две возможности изображены на рис. 20, 21, 22 и 23, на которых также изображено и возникновение синдрома Klinefelter; эти теоретические предположения подтверждены данными исследования (Polani, 1961). Генетические проблемы подробно освещены в работах Ford (1961) и Moore (1962); определению хромосомного пола посвящены работы Moore (1963) и Pfeiffer (1961). Напомним, что в процессе изучения хромосом выявлены и другие генетические расстройства (super-female, мозаика и т. д.), эти состояния сопровождаются умственной слабостью и относятся к области психиатрии (таблица 18).


Рис. 20. Генетические расстройства, вызванные дисгенезией гонад. Оплодотворение патологической яйцеклетки нормальным сперматозоидом.

Рис. 21. Генетические расстройства, вызванные дисгенезией гонад. Оплодотворение нормальной яйцеклетки патологическим сперматозоидом.
патологический сперматогенез
Рис. 22. Патологический сперматогенез (non disjunction).
патологический овогенез
Рис. 23. Патологический овогенез.

В раннем периоде эмбриогенеза могут возникнуть аномалии развития половых желез и пола; подобные аномалии Jost и сотрудники искусственно вызывали у подопытных животных.

Таблица 18. Дисгенезия половых желез и взаимосвязь между половыми органами и вторичными половыми признаками (по Prader)

 

Форма дисгенезии

Половые органы и вторичные половые признаки
Период, в котором произошло поражение яичек Наружные половые органы Внутренние половые, органы Вторичные половые признаки
Истинный агонадизм Не образуется зачаток яичек Рудиментарный половой член; недостаточная половая структура Отсутствуют Отсутствуют
Полная дисгенезия яичек Поражение в раннем эмбриональном периоде Наружные половые органы женского типа Внутренние половые органы женские Отсутствие оволосения в надлобковой области (или скудное оволосение)
Частичная дисгенезия яичек Поражение в раннем эмбриональном периоде Гермафродитизм Внутренние половые органы женские или гермафродитизм Рудиментарные или мужские
Врожденная анорхия Поражение в позднем эмбриональном периоде Наружные половые органы мужского типа Внутренние половые органы

мужские

Отсутствуют

Согласно теории Overzier (1956) о формальном генезе, зачаток половых желез стимулирует развитие мюллеровых и вольфовых протоков; это стимулирующее действие называют начальной индукцией. После образования половых желез под их постоянным влиянием у зародышей обоего пола формируются протоки половых органов; это действие называется длительной индукцией. Если нет длительной индукции, то после нормальной начальной индукции половые органы зародыша, относящегося генетически к мужскому полу, в дальнейшем развиваются по женскому типу (подобное развитие наблюдается у зародышей с рудиментарными яичками). Если яички не развиваются, полностью изменяется план построения половых органов. Если же имелось отсутствие начальной индукции и не образовался даже зачаток половых желез, то мюллеровы и вольфовы протоки остаются недоразвитыми (истинный агонадизм) (таблица 19).

Таблица 19. Основные формы патологической дифференцировки пола

Заболевание Генетический пол Половая железа Структура Наружные половые органы Внутренние половые органы Вторичные половые признаки
корковой части железы медуллярной части железы
Агонадизм (синдром Turner) Тяж 0 0 Небольшой половой член; половая 0 0 или женские
Дисплазия половых желез (синдром Turner с маскулини задней) Тяж 0 Клетки Лейдига, галлерова сеть яичка структура: 0 Большой клитор Женские Женские
Агенезия половых желез (классический синдром) Тяж 0 Рудимент Женские Женские 0 или женские
Гипоплазия половых

желез

Тяж Рудимент Рудимент Женские Женские Женские
Тестикулярная феминизация Яичко Рудимент Клетки Лейдига, канальцы Женские Женские, но недоразвитые Женские
Мужской ложный гермафродитизм Яичко Рудимент Почти нормальная Мужские или неопределенные Мужские Женские или мужские Женские или мужские
Синдром Klinefelter Яичко 0 Клетки Лейдига, канальцы Мужские Мужские
Истинный гермафродитизм ♂♀ Яичко, яичник или ovotestis + + Мужские или женские Мужские или женские Мужские или женские

Диагностика. Диагноз легче установить в возрасте после 12—13 лет, так как к этому времени уже имеются проявления гипогонадизма (таблица 20).

Таблица 20. Дифференциальная диагностика дисгенезии половых желез и гипофизарного карликового роста

Симптомы  

Дисгенезия половых желез *

Гипофизарный карликовый рост
Телосложение Низкий рост Карликовый рост
Упитанность Хорошая Плохая
Аномалии развития Частые Нет
Оволосение лобковой и подмышечной областей Несколько скудное Очень скудное
Окостенение Несколько запаздывает Сильно запаздывает
Остеопороз Налицо Нет
Турецкое седло Нормальное Может быть увеличено
Поле зрения Нормальное Может иметься сужение
Переносимость инсулина Нормальная Резко понижена
Обмен веществ Нормальный Резко понижен
Содержание фосфора в крови Нормальное Низкое

Лимфоцитоз и эозинофилия

Картина крови Нормальная
Приливы Могут иметься Нет
Гонадотропин Повышен Понижен или 0
17-кетостероиды Умеренное понижение Резкое понижение
Половой хроматин Женский или мужской Всегда женский
Яичник Фолликулов нет Имеются фолликулы

Нужно быть осторожным в оценке отдельных признаков, так как крыловидная кожа иногда встречается и у лиц, не страдающих дисгенезией половых желез; при резко выраженной крыловидной коже обычно нет патологических изменений половых желез.

В детском возрасте диагностика может быть затруднена. Характерными признаками являются низкий рост, аномалии развития, инфантильное состояние половых органов; у части больных наблюдаются повышенное выделение фолликулостимулирующего гормона (FSH) и более позднее возникновение ядер окостенения. До периода полового созревания можно поставить лишь вероятный диагноз, но если половой хроматин и хромосомный набор соответствуют мужскому полу, можно поставить точный диагноз.

По достижении половой зрелости диагностика облегчается. Низкий рост, общий вид больного, отсутствие эстрогенов и повышенное выделение гонадотропина подтверждают подозрение. Диагноз считается уточненным, если хромосомный набор исследуемого индивидуума соответствует мужскому полу. Окончательный диагноз можно установить после прямого осмотра половых желез, осуществляемого путем кульдоскопии или лапаротомии.

При дифференциальной диагностике нужно исключить заболевания, сопровождающиеся низким ростом или гипогонадизмом, в том числе примордиальный, гипофизарный, гипотиреотический и нутритивный карликовый рост; также нужно исключить и состояние, называемое progeria infantum (низкий рост и старческая кожа у детей). Из состояний, сопровождающихся гипогонадизмом, нужно исключить идиопатический евнухоидизм у женщин и тестикулярную феминизацию. Дифференциальную диагностику облегчает ряд клинических и лабораторных исследований (таблица 21).

Таблица 21. Симптомы, характеризующие тестикулярную феминизацию и синдром Turner

Признаки Тестикулярная феминизация Синдром Turner
Рост Нормальный, скорее высокий Карликовый или низкий
Волосистость лобковой и подмышечной области Отсутствует или скудная Отсутствует или скудная
Паховая грыжа Очень часто Нет
Половые органы Слепо кончающееся влагалище или аплазия влагалища Всегда имеется влагалище
Первичная аменорея + +
Семейный характер заболевания Иногда наблюдается Не наблюдается
Половые железы Всегда яички Яички или яичники
Половой хроматин Всегда мужской (XY) Женский или мужской
Выделение гонадотропина 100—200 единиц 300—500 единиц
Выделение эстрогена Нижняя граница нормы Минимальное
Выделение 17-кетостероидов Нормальное или на нижней границе нормы Низкое

Прогноз. Это состояние не является угрозой для жизни: восстановить способность размножения невозможно, однако гормональной терапией можно повлиять на ряд соматических изменений. Нельзя забывать, что эффект лечения временный и что после прекращения лечения постепенно возобновляются явления эстрогенного недостатка. Нельзя воздействовать на низкий рост, однако заместительная терапия оказывает хороший эффект на половые органы, усиливается рост молочных желез, рост волос в лобковой и в подмышечной области, улучшается умственное развитие, постепенно развивается сознание половой принадлежности. При помощи гормональных препаратов можно приостановить процесс остеопороза или даже добиться его обратного развития.

Больной нельзя сказать, что она является мужчиной, так как этим можно нанести тяжелую психическую травму. Ощущение принадлежности к женскому полу может быть настолько выражено, что приводит к счастливому браку; желание иметь детей обычно компенсируется усыновлением ребенка. Больной необходимо разъяснить, что она не может стать матерью; от ряда обстоятельств зависит, когда и как довести до сведения предполагаемого мужа об аномалии невесты. В большинстве случаев больные удовлетворены уже тем, что в результате лечения приобрели внешний вид женщины.

Лечение. Единственно возможным способом лечения является заместительная терапия. В начале лечения целесообразно применять большие дозы эстрогена, чтобы способствовать развитию вторичных половых признаков. Для этой цели лучше всего производить подсадку таблеток, содержащих в кристаллическом виде 25—50 мг действующего вещества; эффект этого лечения длится около 4—6 месяцев. Пролонгированным действием обладают также и кристаллические суспензии. После развития вторичных половых признаков циклической гормональной терапией можно вызвать кровотечения, напоминающие менструальные; этим лечением поддерживается также и достигнутое развитие половых органов. В течение 25 дней больные принимают 1—2 мг стильбэстрола в день, а с 19-го по 25-й день еще и 3—5 мг норстероида, обладающего гестагенным действием. Через 2—3 дня по прекращении приема этих гормональных препаратов возникает кровотечение. Можно назначить и этинилэстрадиол (20—50 ү в день), обладающий более сильным действием. Мы не считаем целесообразным применение гормональных препаратов в инъекциях, так как заместительная терапия должна проводиться годами, а кроме того, большое число инъекций не безразлично для больного.