В настоящее время широкое распространение в лечении рака предстательной железы получили эстрацит и комбинированная терапия эстрадурином с этинилэстрадиолом, которые понижают уровни циркулирующих гонадотропинов и тестостерона до величин, достигаемых после орхиэктомии. При лечении эстрацитом больных раком предстательной железы, ранее подвергнутых стандартной эстрогенотерапии, не отмечается серьезных сердечно-сосудистых осложнений. В противоположность этому при использовании эстрацитотерапии как первичного метода лечения рака предстательной железы ухудшение течения ишемической болезни сердца и сердечно-сосудистой недостаточности наблюдается с такой же частотой, как и при стандартной эстрогенной терапии. В то же время при лечении эстрацитом по сравнению с диэтилстильбэстролом отмечается меньшая частота тромбоэмболических осложнений. Орхиэктомия не влияет на уровни триглицеридов и фракций липопротеидов крови, но вызывает некоторое повышение содержания тотального холестерина крови спустя 6 мес после операции. Комбинированное лечение эстрадурином с этинилэстрадиолом сопровождается повышением уровней общих триглицеридов крови на 50% в связи с соответствующим их повышением во фракциях липопротеидов очень низкой плотности, липопротеидов низкой плотности и липопротеидов высокой плотности. Повышение триглицеридов во всех фракциях липопротеидов у больных раком предстательной железы при лечении эстрацитом выражено значительно меньше, чем у больных, получавших эстрадурин в сочетании с этинилэстрадиолом. В то же время соотношение ЛВП/ЛНП и ЛВП/ЛНП + ЛОНП оказалось более высоким спустя 1 — 6 мес эстрацитотерапии по сравнению с лечением эстрадурином + этинилэстрадиолом. Величины тотального холестерина не изменяются при лечении эстрацитом и эстрадурином + этинилэстрадиолом. Это обстоятельство может создать впечатление об отсутствии влияния эстрогенных препаратов на метаболизм холестерина. В действительности же отсутствие изменений концентрации холестерина в крови объясняется тем, что повышение его содержания во фракциях ЛОНП и ЛВП сопровождается сбалансированным его снижением во фракции липопротеидов низкой плотности. Холестерин во фракции липопротеидов низкой плотности повышает риск атеросклеротических осложнений, в то время как концентрация холестерина во фракции липопротеидов высокой плотности снижает его. Соотношения ЛВП/ЛНП и ЛВП/ЛОНП + ЛНП являются показателями атеросклеротического процесса.
Препараты эстрогенного действия обладают свойством повышать концентрации ЛОНП и ЛВП и снижать уровни липопротеидов низкой плотности в крови. Повышение липопротеидов очень низкой плотности в результате лечения эстрадурином + этинилэстрадиолом и эстрацитом в значительной степени обусловлено усилением секреции триглицеридов печенью. Анализ изменений фракций липопротеидов и их соотношения свидетельствует о более высоком риске развития сердечно-сосудистых осложнений при лечении эстрадурином + этинилэстрадиолом по сравнению с эстрацитотерапией. Наиболее серьезные сердечно-сосудистые и тромбоэмболические осложнения — ишемическая болезнь сердца, декомпенсация сердечной деятельности, ишемия головного мозга, тромбофлебит вен нижних конечностей, эмболия легочной артерии — наблюдались у 24 из 77 больных раком предстательной железы, получавших комбинированное лечение эстрадурином + этинилэстрадиолом, по сравнению с 9 из 72 больных при лечении эстрацитом [Lundgren R. et al., 1986]. Таким образом, патогенез сердечно-сосудистых осложнений в определенной степени связан с изменением липидного спектра крови под влиянием эстрогенотерапии. Исследования в этом направлении весьма перспективны, так как позволяют своевременно выявить факторы риска возможных осложнений у больных раком предстательной железы при лечении различными препаратами эстрогенного действия. В то же время патогенез сердечно-сосудистых и тромбоэмболических осложнений при эстрогенотерапии рака предстательной железы значительно более сложен и не может объясняться лишь изменением липидного спектра крови, поскольку далеко не всегда характер наблюдаемых изменений в соотношении липопротеидов в период введения препаратов эстрогенного действия создает благоприятный фон для развития сердечно-сосудистых осложнений. Одним из важных звеньев в патогенезе тромбоэмболических осложнений при эстрогенотерапии рака предстательной железы является влияние препаратов эстрогенного действия на агрегацию тромбоцитов, структуру плазматических и тромбоцитарных фосфолипидов, что содействует повышению тромбогенеза и повышает риск сердечно-сосудистых осложнений. При этом отмечается взаимосвязь между повышением концентрации арахидоновой кислоты в фосфолипидах мембран тромбоцитов и способностью тромбоцитов к агрегации, что наиболее выражено при лечении эстрадурином в сочетании с этинилэстрадиолом. Плазматические фосфолипиды транспортируют основную часть жирных кислот — арахидоновую и линолевую, которые являются главными предшественниками синтеза простагландина, происходящего в клеточных мембранах стенки сосудов. Присутствие этих основных предшественников простагландинов способствует их синтезу. В дальнейшем их биосинтезе образующийся в стенке артерий простациклин и в мембранах тромбоцитов тромбоксан влияют на агрегацию тромбоцитов и тромбогенез. Под влиянием комбинированной терапии эстрадурином + этинилэстрадиолом агрегация тромбоцитов повышается значительно больше, чем при лечении эстрацитом, что объясняет различие в частоте тромбоэмболических осложнений при использовании этих двух форм эндокринотерапии. Наряду с повышенной способностью к агрегации тромбоцитов, при эстрогенотерапии отмечается снижение активности АТ-III, который является наиболее важным физиологическим ингибитором коагуляционного процесса крови. Врожденная или приобретенная недостаточность этого ингибитора создает высокий риск тромбоэмболических осложнений, особенно при стрессовых ситуациях, послеоперационном периоде и гормональных сдвигах. Эстрогенотерапия также является одним из факторов, который индуцирует снижение АТ-III в крови больных раком предстательной железы. Значительное снижение активности АТ-III в крови наблюдается при лечении больных раком предстательной железы большими дозами диэтилстильбэстрола (15 мг/ст). Уже в течение первых 10 дней лечения у больных этой группы снижается содержание AT-III на 27% по отношению к начальному уровню этого ингибитора. При снижении дозы диэтилстильбэстрола до 1 мг/сут в течение 4—7 дней восстанавливается плазматическая концентрация AT-III до исходного уровня.
Страницы: 1 2 3 4 5 6 7