Одной из наиболее сложных проблем химиотерапии является развитие резистентности опухоли к химиопрепарату. Это свойство присуще, по-видимому, определенной клеточной субпопуляции опухоли. Этот процесс тесно связан с особенностями воздействия антиопухолевых препаратов на опухолевые клетки. Высокая эффективность в подавлении роста злокачественных новообразований, состоящих из клеток со значительной способностью к пролиферации, свидетельствует о том, что большинство из противоопухолевых препаратов активно вмешиваются в генетический механизм раковой клетки и происходящие в ней ускоренные обменные процессы.
Наиболее уязвимой «мишенью» для воздействия противоопухолевых химиопрепаратов являются костный мозг и кишечник. В гетерогенной клеточной популяции раковой опухоли гибель чувствительных к препарату клеток приводит к прогрессирующему развитию резистентных клеточных групп. Различают транзиторную и стабильную резистентность опухоли к химиопрепарату. Если раковая клетка ко времени воздействия на нее препарата находится в фазе относительной рефрактерности, то это может объяснить транзиторную резистентность опухоли. Стабильная резистентность опухоли к химиотерапии обусловлена снижением способности захвата препарата клеткой, повышенным его выделением из клетки или внутриклеточными биохимическими изменениями, препятствующими действию препарата. Чувствительность опухолевой клетки к препарату определяется состоянием ее кинетики, т. е. фазой клеточного цикла. Как известно, клеточный цикл включает фазу синтеза S, митоза М (с интервалом между ними G1) и состояние покоя, или выхода клетки из митотического цикла G0. Клетки, находящиеся в активных фазах клеточного цикла, весьма чувствительны к циклоспецифическим агентам, включающим антрациклины и некоторые алкилирующие агенты, например циклофосфамид. Нециклоспецифические химиоагенты (нитрозомочевина, nitrogen mustard) проявляют токсическое влияние на клетку, находящуюся в фазе S и М, а также на клетку в состоянии покоя.
Антиметаболиты влияют на клетку преимущественно в фазе активного синтеза ДНК, в связи с чем они называются фазовоспецифическими. Резистентностью к химиотерапии обладают клетки опухоли, находящиеся в состоянии покоя. В то же время они не утрачивают способности вновь вступать в митотический цикл, что способствует сохранению злокачественного потенциала опухоли. Общее число клеток опухоли, находящихся в состоянии транзиторной резистентности, нарастает по мере прогрессии опухоли. В основе клеточной резистентности к химиопрепаратам, используемым в лечении рака предстательной железы, лежат биохимические процессы, происходящие на клеточном уровне. Так, механизм резистентности к 5-фторурацилу включает сниженную способность активации препарата, продукцию изоферментов в клетке-мишени, ослабляющих действие препарата. Механизм резистентности к адриамицину связан с нарушением процесса поглощения препарата клеткой и ослаблением его активации. Резистентность к цисплатине обусловлена снижением чувствительности клетки к повреждению ДНК, в то время как повышенная способность восстановления «поломки» ДНК определяет резистентность к циклофосфамиду. Резистентность к метотрексату объясняется нарушением процесса поглощения препарата клеткой-мишенью и повышением в ней активности дигидрофолатредуктазы, значительно снижающей химическое сродство препарата к ультраструктурным функциональным единицам клетки.
Страницы: 1 2 3 4 5 6