Антихолинэстеразные средства — это вещества, угнетающие активность холинэстеразы — фермента, расщепляющего ацетилхолин.
К антихолинэстеразным средствам относятся физостигмин, галантамин, прозерин, оксазил, фосфакол, армин, пирофос и др.
В присутствии антихолинэстеразных средств замедляется разрушение ацетилхолина (см.), он накапливается и вызывает соответствующее действие: сужение зрачков, понижение внутриглазного давления, слюнотечение, усиление перистальтики кишечника, замедление ритма сердца, усиление сокращений матки и др.
Антихолинэстеразные средства наиболее часто используют при глаукоме в качестве средств, суживающих зрачок и понижающих внутриглазное давление. Физостигмин, прозерин, галантамин, оксазил применяют при вялых параличах, миастении. Лечебный эффект в этих случаях объясняется улучшением проведения импульсов в синапсах центральной и периферической нервной системы. Применение антихолинэстеразных средств противопоказано при эпилепсии, гиперкинезах, бронхиальной астме, выраженном атеросклерозе, стенокардии.
Симптомы отравления антихолинэстеразными средствами: сильная головная боль, затруднение дыхания, сужение зрачков, боли в животе, понос, сильное слюноотделение и потоотделение, при тяжелых отравлениях — судороги, потеря сознания. Может наступить смерть от остановки дыхания.
Первая помощь — 3—4 мл 0,1% раствора атропина под кожу или внутривенно. Эффективны также амизил (см.), тропацин (см.); применяют реактиваторы холинэстеразы (2-ПАМ и др.). При расстройствах дыхания — искусственное дыхание. Отдельные антихолинэстеразные средства — см. ст. по названиям препаратов (Армин, Галантамин и др.).
Антихолинэстеразные средства — группа веществ, тормозящих активность холинэстераз — ферментов, расщепляющих ацетилхолин (ацетилхолинэстераза, холинэстераза). Торможение активности ацетилхолинэстеразы, которая содержится в нервной системе, эритроцитах и во многих тканях, ведет к накоплению ацетилхолина (см.) в тех синапсах, где он является медиатором нервного возбуждения. При этом происходит возбуждение всех холинэргических систем. При токсических дозах антихолинэстеразных средств вслед за возбуждением может наступить нарушение проведения в холинэргических синапсах. Холинэстераза содержится в плазме крови и в некоторых тканях; активность ее может быть заторможена почти полностью без серьезного нарушения физиологических функций организма.
Антихолинэстеразные средства подразделяются на две большие группы по обратимости их угнетающего действия. Антихолинэстеразные средства обратимого действия [эзерин (см. Физостигмин), галантамин (см.), прозерин (.см.) и др.] соединяются с теми же реакционноспособными пунктами активной поверхности фермента — анионным и эстератическим, с которыми взаимодействует и ацетилхолин. При этом фермент теряет способность соединяться с ацетилхолином и расщеплять его. Угнетение носит конкурентный характер. Сами антихолинэстеразные средства (эзерин, прозерин) тоже гидролизуются холинэстеразами, но гораздо (в тысячи раз) медленнее, чем ацетилхолин. После разрушения или удаления антихолинэстеразных средств обратимого действия способность холинэстераз расщеплять ацетилхолин полностью восстанавливается.
Группу антихолинэстеразных средств, необратимо угнетающих холинэстеразы, составляют производные фосфорных и фосфиновых кислот — фосфорорганические вещества [фосфакол (см.), армин (см.), пирофос (см.) и др.]. При взаимодействии с холинэстеразами часть молекулы таких антихолинэстеразных средств прочно присоединяется к эстератическому пункту, образуя фосфорилированный фермент, не способный расщеплять ацетилхолин. Показана возможность реактивировать фосфорилированный фермент с помощью оксимов (так называе реактиваторов): пиридин-2-альдоксимметйодида (2'ПАМ), диацетилмонооксима (ДАМ), 1,3-бис-(N-пиридиний- 4 -альдоксим) - пропандибромида (ТМВ-4).
При действии многих фосфорорганических веществ в целом организме активность холинэстераз (без применения реактиваторов) восстанавливается практически лишь путем синтеза нового энзима. С этим связаны длительность действия этих антихолинэстеразных средств и кумуляция их действия. Холинэстераза сыворотки синтезируется в печени. Ее активность, сниженная фосфорорганическими антихолинэстеразными средствами, восстанавливается в течение нескольких недель, но при заболеваниях печени процесс может сильно замедлиться. Восстановление активности ацетилхолинэстеразы эритроцитов идет с той же скоростью, что и их регенерация, а ацетилхолинэстеразы мозга и мышц достигается только через несколько месяцев.
Некоторые вещества, применяемые в связи с их антихолинэстеразным действием, вне организма не угнетают холинэстеразы и только в организме превращаются в антихолинэстеразные средства. Таковы, например, октаметилтетрамидопирофосфат (ОМПА), паратион, систокс.
Действие антихолинэстеразных средств на различные системы и органы определяется в основном их способностью предохранять ацетилхолин от разрушения. Поэтому оно обычно совпадает с эффектами возбуждения холинэргических нервов и в большой степени зависит от их тонуса. Так, эзерин не суживает зрачок в темноте, когда глазодвигательный нерв не тонизирован и на его окончаниях не выделяется ацетилхолин. Действие антихолинэстеразных средств на органы с холинэргической иннервацией не развивается после их денервации. Некоторые антихолинэстеразные средства, видимо, могут в высоких токсических дозах проявлять и прямое холиномиметическое действие, особенно на н-холинореактивные системы.
Антихолинэстеразные средства вызывают сужение зрачка, понижение внутриглазного давления и спазм аккомодации, усиливают моторику и отчасти секрецию желез желудочно-кишечного тракта, усиливают сокращения матки и мочевого пузыря, повышают тонус бронхиальной мускулатуры, усиливают секрецию желез с холинэргической иннервацией (слюнных, слезных, потовых, слизистых желез дыхательных путей). Действие антихолинэстеразных средств на сердечнососудистую систему менее определенно, так как они повышают тонус не только парасимпатических, но и симпатических нервов, воздействуя на холинэргическую передачу возбуждения в ганглиях, и увеличивают выделение адреналина мозговым веществом надпочечников. На центральную нервную систему антихолинэстеразные средства оказывают обычно стимулирующее, возбуждающее действие, которое, по-видимому, также связано со стабилизацией ацетилхолина в холинэргических синапсах ЦНС, так как центральные эффекты антихолинэстеразных средств снимаются холинолитическими веществами. Центральное действие особенно сильно выражено у антихолинэстеразных средств, хорошо растворимых в липоидах (эзерин, галантамин).
Антихолинэстеразные средства широко используются в медицине. При глаукоме закапывание антихолинэстеразных средств в глаз снижает внутриглазное давление. Антихолинэстеразные средства применяют также для предупреждения и лечения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря. Прозерин используется для ускорения родов при слабости сократительной деятельности матки. Для диагностики и лечения mvastenia gravis применяют галантамин, прозерин. Антихолинэстеразные средства применяют для восстановительной терапии при заболеваниях ЦНС. Прозерин, галантамин, эзерин используются как противоядия при отравлении холинолитическими веществами (атропином, кураре и др.) в качестве их физиологических антагонистов. При совместном применении разных антихолинэстеразных средств следует учитывать, что фосфорорганические антихолинэстеразные средства на несколько дней повышают чувствительность к антихолинэстеразным средствам обратимого действия типа прозерина. Наоборот, после прозерина чувствительность к фосфорорганическим антихолинэстеразным средствам снижается. Антихолинэстеразные средства противопоказаны при эпилепсии, гиперкинезах, бронхиальной астме, стенокардии, выраженном артериосклерозе. Они используются для физиологического анализа роли ацетилхолина и холинэстераз в норме и патологии.
Фосфорорганические антихолинэстеразные средства (пирофос, ОМПА, систокс и др.) широко используются в качестве инсектицидов для борьбы с вредителями сельского хозяйства.
Основными симптомами отравления антихолинэстеразными средствами являются: сужение зрачка (особенно при действии паров летучих антихолинэстеразных средств на незащищенный глаз), сильная головная боль, затруднение дыхания вследствие спазма бронхов, боли в животе, понос, слюнотечение, фасцикулярные подергивания произвольных мышц, затруднение речи, возбуждение, чувство страха. При тяжелых отравлениях — сильное удушье, общие судороги, потеря сознания, рвота, непроизвольное мочеотделение и дефекация. Смерть наступает от остановки дыхания; она может быть связана с параличом дыхательного центра, сильным спазмом бронхов, а также с нарушением проведения с нервов на дыхательные мышцы. При хронических отравлениях антихолинэстеразными средствами на первый план выступают сужение зрачка, головные боли, периодические затруднения дыхания, общая слабость, раздражительность. Объективным критерием тяжести отравления является снижение активности холинэстераз (особенно ацетилхолинэстеразы) крови: при хронических отравлениях на 25—50%, а при острых — еще более сильное (при смерти в результате случайного отравления пирофосом — на 90%).
При остром отравлении антихолинэстеразными средствами основным противоядием являются холинолитические вещества. Положительный эффект дает повторное введение атропина под кожу по 0,002 г (!) до появления чувства сухости во рту. Более эффективными противоядиями являются: амизил (см.), тропацин (см.) и другие синтетические холинолитические вещества. Существенную помощь может оказать искусственное дыхание и внутривенное введение реактиваторов: 2-Й AM, ДАМ (2000 мг), ТМВ-4 (250 мг).