Лечение рака предстательной железы

Эндокринная терапия

До настоящего времени высока частота (около 85%) выявления рака предстательной железы в стадии распространенного процесса, что в значительной степени определяется вариабельностью его клинического течения и биологического потенциала. Более 40 лет тому назад Huggins и Hodges установили частичную андрогенную зависимость большинства карцином предстательной железы, что легло в основу положительного лечебного эффекта эстрогенотерапии и орхиэктомии у большинства больных метастатическим раком предстательной железы. В то же время радикальная простатэктомия эффективна лишь при внутрикапсульной локализации рака предстательной железы. Преобладающими методами паллиативного лечения распространенной формы рака предстательной железы остаются эстрогенотерапия и орхиэктомия, целью которых является достижение ремиссии заболевания путем снижения концентрации циркулирующих в организме андрогенов. Этот принцип терапии рака предстательной железы оправдал себя, что подтверждается многолетним клиническим опытом, хотя ни один из его методов не оказался идеальным в достижении длительного лечебного эффекта и отсутствии побочных действий. Тем не менее эстрогенотерапия и орхиэктомия не утратили своего значения до настоящего времени. В то же время значительно изменены показания, схемы лечения этими методами в связи с более глубоким пониманием их механизма действия на основании глубоких гормонально-метаболических исследований. Наряду с этим повысился интерес к другим методам гормонотерапии, что объясняется появлением новых препаратов с незначительно выраженным побочным действием. Использование антиандрогенов, антиэстрогенов, ингибиторов пролактина, аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона или их комбинации оказалось более эффективным в достижении ремиссии заболевания по сравнению с традиционными методами эндокринотерапии.

Целью эндокринотерапии рака предстательной железы является устранение андрогенной стимуляции клеток опухоли. Это может быть достигнуто либо снижением продукции андрогенов в организме больного, либо созданием препятствия в снабжении раковых клеток андрогенами, что у большинства больных приводит к объективным и субъективным признакам улучшения. Многогранные аспекты современных методов эндокринотерапии включают воздействие на все этапы снабжения раковых клеток андрогенами, включающими систему гипоталамус — аденогипофиз — половые железы, продукцию андрогенов корой надпочечников и внутриклеточный метаболизм андрогенов на уровне органа-мишени — предстательной железы.

Основным циркулирующим андрогеном у мужчин является тестостерон, 90% которого секретируется яичками. Секреция тестостерона  яичками регулируется системой гипоталамус — аденогипофиз — яички. Под влиянием нейромедиатора норэпинефрина происходят ритмическая секреция и выделение гонадотропин-рилизинг-гормона из области срединного возвышения гипоталамуса, что обеспечивает синтез и выделение лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Это необходимо для сохранения гормональной активности яичек — продукции тестостерона. Непосредственное действие лютеинизирующего гормона на клетки Лейдига приводит к поступлению тестостерона  в кровь. Большая часть циркулирующего тестостерона связывается белками крови — альбумином или тестостеронсвязывающим глобулином — и утрачивает свою функциональную активность. Активная, не связанная с белками крови фракция тестостерона пассивно диффундирует в цитоплазму простатической клетки и при участии 5а-редуктазы превращается в дигидротестостерон, который играет ведущую роль в сохранении функциональной активности простатической клетки. Он образует связи с цитоплазматическим макромолекулярным протеином-рецептором и затем переносится в ядро, где активирует синтез мРНК, ферментов и факторов, связанных с ДНК-копированием, а также регулирует синтез основных простатических секреторных протеинов.

Метаболизм андрогенов в ткани предстательной железы осуществляется также рецепторнонезависимым процессом, который может быть подавлен снижением концентрации тестостерона в плазме крови или уменьшением его поглощения предстательной железой. Это подтверждает взаимосвязь терапевтической эффективности гормонотерапии рака предстательной железы со степенью снижения уровней тестостерона в плазме крови. Основная часть циркулирующих андрогенов в организме мужчины связана с секреторной активностью яичек, и относительно небольшое количество андрогенов продуцируется корой надпочечников. В ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона выделяются адренальные стероиды — андростендион и дегидроэпиандростерон, которые являются более слабыми андрогенами, чем тестостерон и дигидротестостерон, и полностью связываются белками крови. В то же время андростендион и дегидроэпиандростерон способны частично превращаться в тестостерон и дигидротестостерон в андрогенчувствительных тканях-мишенях при выключении секреции тестостерона яичками. Большая часть клеток рака предстательной железы обладает частичной андрогенозависимостью. Это объясняется развитием раковых клеток из гетерогенной клеточной популяции с различной потребностью андрогенного стимулирования в метаболическом процессе. Превалирование андрогенозависимых клеток в ткани рака предстательной железы определяет благоприятную реакцию на гормональную терапию. Развитие гормональной резистентности в ранее андрогеночувствительных раковых клетках или преобладание в ткани опухоли андрогенонезависимых клеток связывается с рецидивом заболевания. Эффективность эндокринотерапии рака предстательной железы зависит от способности того или иного ее метода блокировать продукцию или снабжение андрогенами раковых клеток.

Несмотря на то, что многолетний опыт подтверждает эффективность эндокринотерапии распространенного рака предстательной железы, существуют противоречия в отношении выбора «идеального» времени начала лечения после первоначального установления диагноза. В частности, широко обсуждается вопрос о целесообразности отсроченной эндокринотерапии у больных с асимптомно протекающим распространенным раком предстательной железы до появления явных признаков заболевания. Эта стратегия основана на накопившихся за последние 40 лет данных о достоинствах и недостатках эндокринотерапии. Важными вехами в вопросе выбора времени ее начала является вариабельность клинического течения рака предстательной железы и нередко пролонгированный период асимптомно протекающего заболевания, паллиативный характер эндокринотерапии, повышенный риск серьезных осложнений, ухудшающих состояние больного при эстрогенотерапии. Установлено, что ткань рака предстательной железы состоит из трех типов клеток: 1) гормональнозависимых, требующих для своей жизнедеятельности андрогенной стимуляции; 2) гормональночувствительных, развивающихся быстрее в присутствии андрогенов, и 3) гормонально-независимых, не чувствительных к андрогенам. Чувствительность рака предстательной железы к эндокринотерапии зависит от соотношения этих трех типов клеток в ткани опухоли и их потенциала роста. Рост и репликация гормональночувствительных клеток зависят от андрогенов, и этот процесс обеспечивается биохимическими механизмами, регулирующими действие андрогенов в нормально функционирующей простатической клетке. Эти механизмы включают минимальные уровни 5α-редуктазы, цитозольные и ядерные андроген-рецепторные локализации акцепторов для связывания дигидротестостерон-рецепторного комплекса. Гормональнонечувствительная клетка бедна этими механизмами, и ее рост не зависит от андрогенной стимуляции. Рак предстательной железы включает 80% гормональночувствительных и 20% гормональнонечувствительных клеточных популяций, резистентных к антиандрогенной терапии. Если в ткани рака предстательной железы преобладают гормонально-зависимые и гормональночувствительные клетки, то результаты эндокринотерапии будут идеальными, т. е. приведут к длительной ремиссии и значительно повысят выживаемость больных. Значительная частота гормонально-зависимых опухолей определяет хорошие результаты эндокринотерапии, клиническая эффективность которой подтверждается высоким процентом (около 90%) объективных признаков ремиссии или стабилизации заболевания. При достаточной степени снижения концентрации тестостерона в крови происходит также снижение содержания дигидротестостерона в ткани рака предстательной железы до уровней, соответствующих неандрогенным тканям-мишеням. При этих условиях устраняется стимул роста гормональночувствительной клеточной популяции рака предстательной железы. Фактически документированная объективными данными ремиссия заболевания свидетельствует о том, что в ряде случаев эндокринотерапия изменяет естественный процесс развития опухоли и удлиняет жизнь больных. В связи с этим возникает вопрос о целесообразности отсроченной терапии. Концепция оправданности отсроченной по отношению к ранней эндокринотерапии правомочна, если отношение гормональночувствительных к гормональнонечувствительным клеткам в ткани опухоли значительно не изменяется в процессе развития рака предстательной железы. Однако любое вмешательство, нарушающее соотношение популяций клеток с различной гормональной чувствительностью, приводит к значительным изменениям в результатах эндокринотерапии в различные периоды времени развития рака предстательной железы. Результаты отсроченной терапии определяются кинетикой роста гормональ-ночувствительных и гормональнонечувствительных клеток рака предстательной железы. При высоком потенциале роста гормональночувствительных клеток эффективность отсроченной по сравнению с ранней эндокринотерапией окажется большей в связи с превалированием к этому периоду гормональночувствительных клеток в опухоли. Отсроченная эндокринотерапия будет менее эффективной при превалировании потенциала роста гормональнонечувствительных клеток. Таким образом, для определения наиболее рационального времени проведения эндокринотерапии необходимо иметь сведения о биологических характеристиках рака предстательной железы, что позволит предопределить клиническое течение заболевания.

Клинические наблюдения свидетельствуют о различной степени прогрессии рака предстательной железы от момента первоначального установления диагноза до появления явных симптомов заболевания. Это объясняется более медленным ростом рака предстательной железы по сравнению с другими злокачественными новообразованиями. Предопределение биологического потенциала роста рака предстательной железы основывается на морфологических параметрах — степени железистой дифференциации и ядерной анаплазии, а также на установлении клинической стадии заболевания. В последние годы развиваются методы, позволяющие определить гормональную чувствительность рака предстательной железы и дифференцировать гормональночувствительные и гормональнонечувствительные клетки. К этим методам относится определение ядерных и цитоплазматических рецепторов андрогенов и эстрогенов в ткани рака предстательной железы, использование цитометрии, позволяющей установить содержание ДНК, размер клетки, округлость ядра, внутриклеточную световую диффракцию. Эти показатели варьируют в широких пределах, что подтверждает клеточную гетерогенность опухоли и позволяет установить корреляцию с клиническим течением рака предстательной железы. Данные о клеточной гетерогенности рака предстательной железы дают основание предвидеть вариабельность чувствительности опухоли к андрогенам. Первоначально хороший клинический эффект эндокринотерапии объясняется торможением или блокированием роста андрогеночувствительных клеток. Это нарушает клеточный гомеостаз в ткани опухоли — конкуренцию гормональночувствительных и гормональнонечувствительных клеток в отношении снабжения необходимыми им питательными веществами, удалением токсинов и т. д. В результате подавления активности андрогеночувствительных клеток происходят беспрепятственный рост андрогенонечувствительных клеток и диссеминация ракового процесса, который приводит к гибели больного.

Таким образом, для большинства больных раком предстательной железы эндокринотерапия остается паллиативным методом лечения. Несмотря на многочисленные попытки определить истинную эффективность этой терапии в увеличении продолжительности жизни больных раком предстательной железы и выбрать наилучшее время начала этого метода лечения, существуют еще противоречивые вопросы, требующие изучения. Вскоре после внедрения в практику эндокринотерапии стало очевидно, что первоначальная благоприятная реакция, наблюдаемая у 70—80% больных диссеминированным раком предстательной железы, длится 1 — 3 года, после чего неизменно возникает рецидив заболевания. Продолжительность жизни больных, превышающая 10 лет, имеет место у 10% больных раком предстательной железы с метастазами, получавших эндокринотерапию. Эндокринотерапия, несомненно, повышает выживаемость больных, и максимальный лечебный эффект достигается тем скорее, чем раньше назначается лечение по отношению ко времени первичного установления диагноза диссеминированного рака предстательной железы. Следует подчеркнуть, что выбор времени начала лечения в значительной степени зависит от возраста больного, его общего состояния, состояния сердечно-сосудистой системы и характера побочного действия гормонального препарата. Развитие методов, позволяющих объективно оценить дальнейшие особенности роста рака предстательной железы, позволит более точно установить время начала эндокринотерапии, дозы гормональных препаратов и схемы лечения. Отсроченная антиандрогенная терапия может быть рекомендована лишь в случаях асимптомно протекающего рака предстательной железы у больных с высоким риском сердечно-сосудистых и тромбоэмболических осложнений в связи с эстрогенотерапией. При отсутствии признаков метастазов лечение необходимо начать с радикальной простатэктомии или лучевой терапии. При нестабильном течении заболевания, нарастании активности простатической фракции кислой фосфатазы в крови, прогрессии костных метастазов по данным. рентгенографии и сцинтиграфии эндокринотерапию необходимо начать незамедлительно. Для своевременного изменения ее тактики оценка клинического течения рака предстательной железы проводится по следующей схеме:

I. Признаки прогрессии рака предстательной железы — увеличение размеров первичной опухоли, стойкое повышение активности кислой фосфатазы в крови; признаки метастазов на сцинтиграммах костей и на рентгенограммах.

II. Признаки регрессии рака предстательной железы — уменьшение размеров первичной опухоли, стойкое снижение активности простатической фракции кислой фосфатазы в крови, уменьшение числа очагов метастазов на сцинтиграммах костей, рекальцификация остеолитических очагов метастазов на рентгенограммах.

III. Стабилизация рака предстательной железы — стабилизация очагов метастазов на сцинтиграммах костей, стабилизация активности простатической фракции кислой фосфатазы в крови, стабилизация размеров первичной опухоли, стабилизация рентгенологических признаков метастазов.